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淺談CRA面試常見問題及參考答案
1）你認(rèn)為作為CRA最重要的素質(zhì)是什么？你如何定義優(yōu)秀的CRA？
1）細(xì)心嚴(yán)謹(jǐn)，并具有應(yīng)對突發(fā)事件的處理能力；
2）良好的醫(yī)學(xué)專業(yè)知識，熟悉GCP，英文達(dá)CET-6，并具有快速學(xué)習(xí)和掌握新知識的能力；
3）良好的高效溝通能力，獨立工作能力和團隊合作精神。
優(yōu)秀的CRA則應(yīng)在上述基礎(chǔ)上增加：
1）真誠熱愛臨床研究工作，并為之繼續(xù)努力；
2）優(yōu)秀企業(yè)（500強或優(yōu)秀CRO）3年以上CRA工作經(jīng)驗，完成2個以上的臨床試驗；
3）扎實豐富的醫(yī)學(xué)專業(yè)背景并繼續(xù)在此領(lǐng)域深造。
2）如何篩查醫(yī)院？
�。ㄎ业睦斫馐侨绾闻袛嗷刂械膕ites是否適合開展自己的臨床試驗？）
主要參考4個因素：
1）該中心的主要研究者或研究者是否有相關(guān)的資格和經(jīng)驗（包括對臨床藥物的熟悉和GCP培訓(xùn)等）；
2）是否有足夠的時間按期完成試驗；
3）是否有足夠的病源按時完成入組；
4）是否有足夠的設(shè)備和儀器供試驗使用。
費用合理，合作性良好，質(zhì)量可靠，查旅方便，有助于注冊順利通過，有助于市場推廣。
遵守GCP要求的臨床研究者的職責(zé)；有充足的時間保證試驗實施；對我的新藥的臨床試驗項目的研究價值感興趣，把試驗當(dāng)作嚴(yán)肅、認(rèn)真的科學(xué)探索活動；能夠按時完成受試者的錄入計劃；不應(yīng)同時參與其它同病種新藥的競爭性試驗項目；誠實正派、工作嚴(yán)謹(jǐn)、團隊保障。
3）GCP基本原則？
ICH GCP 的原則
1 臨床試驗的實施應(yīng)符合源自赫爾辛基宣言的倫理原則，與GCP和適用管理要求一致。
2 在開始一個試驗之前，應(yīng)當(dāng)權(quán)衡個體試驗對象和社會的可預(yù)見風(fēng)險、不便和預(yù)期的受益。只有當(dāng)預(yù)期的受益大于風(fēng)險時，才開始和繼續(xù)一個臨床試驗。
3 試驗對象的權(quán)利、安全和健康是最重要的考慮，應(yīng)當(dāng)勝過科學(xué)和社會的利益。
4 關(guān)于試驗用藥品可得到的非臨床和臨床資料應(yīng)足以支持所提議的臨床試驗。
5 臨床試驗應(yīng)當(dāng)有堅實的科學(xué)基礎(chǔ)，有明確、詳細(xì)描述的試驗方案。
6 臨床試驗的實施應(yīng)當(dāng)遵循事先已經(jīng)得到研究機構(gòu)審查委員會（IRB）/獨立的倫理委員會（ICE）批準(zhǔn)/贊成的試驗方案。
7 一名合格醫(yī)生或合格牙醫(yī)的職責(zé)永遠(yuǎn)是給予對象醫(yī)療保健，代表對象作出醫(yī)學(xué)決定。
8 參與實施臨床試驗的每一個人應(yīng)當(dāng)在受教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗方面都有資格完成他或她的預(yù)期任務(wù)。
9 應(yīng)當(dāng)在參加臨床試驗前每一個對象獲得自由給出的知情同意書。
10 所有臨床試驗資料被記錄、處理和儲存的方式應(yīng)當(dāng)允許資料的準(zhǔn)確報告、解釋和核對。
11 可能鑒別對象身份的記錄的保密性應(yīng)當(dāng)?shù)玫奖Ｗo，依照適用的管理要求尊重隱私和保密規(guī)定。
12 試驗用藥品應(yīng)當(dāng)按照適用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）生產(chǎn)、處理和儲存。試驗用藥品應(yīng)按照已批準(zhǔn)的方案使用。
13 應(yīng)當(dāng)建立保證試驗各方面質(zhì)量的程序系統(tǒng)
4）病人入組慢，采取何種措施？
關(guān)于進度，有兩個問題：進度慢；進度在各中心不均衡。(進度快自然不會成為問題)
1. 進度慢
進度慢的解決要看導(dǎo)致進度慢的原因，有的人認(rèn)為進度慢就是病人少，監(jiān)查員也沒辦法，其實我們可以分析下進度慢的各種原因以及可能有利于解決的一些方法：
1.1 沒有病人。
沒有病人是研究者經(jīng)常說的一句話。對于我們監(jiān)查員來說，要注意這句話有可能是真話，也有可能是假話。假話的話，我們下面就會討論到，先來看是 真話的情況。即便是真話，要注意也不一定是事實。原因是在于說這話的研究者病人少不等于這個中心的病人就少，也許你找的這個研究者參加你的研究只是以個人 名義參加，也就是只有他一人在收集病例，而他又有可能不是每天或大部分時間在入組病人，也許上手術(shù)，也許一周才兩個半天看門診(我們就碰到過)。這時你就 要調(diào)查情況，所以去監(jiān)查不能說只是去找主任，找普通的不參加試驗的大夫，甚至找找護士都有助于你了解到必要的信息，比如你可知道是不是真的沒病人，病人在 什么時候，哪個季節(jié)比較多，病人又以哪類為主如本地的，還是外地的？外地的自然不易入組了。了解完后如認(rèn)為有促進進度的可能，就需要發(fā)動整個科室，甚至護 士的積極性(這其實很容易) ，工作做深了，做到這一地步，進度就會上來。
另外一個原因就是研究者說服的能力差或其本身就不認(rèn)可這個藥物或研究，如認(rèn)為研究就是拿病人做試驗。 真實情況就是：不是沒病人，而是病人不愿意入組。這個時候你就需要做很多說服工作了，做臨床試驗少的中心提前注意培訓(xùn)是必不可少的，必須體現(xiàn)研究用藥物的 特點(每個藥物都有特點)，如果做不到這一點，就只能在其他方面打動研究者。同時作為監(jiān)查員本人就要認(rèn)同研究，并且要理直氣壯。我們國內(nèi)的臨床研究其實很 多是國外已上市的藥，很多情況屬于地域、人種的驗證性研究。另外就是給予病人補償以促進病人入組。關(guān)于這個辦法要慎重。不是說給錢，如果以學(xué)生為主的群 體，給錢認(rèn)為有可能促進入組的話，不妨一試，但在其他情況下要慎重。因為中國人之間不給錢講道理還好辦事，一旦給錢，病人還以為你是在騙他，產(chǎn)生“這里面 肯定沒什么好事”的中國式猜疑。但也不是說不給，可以考慮一些小禮物之類，甚至是一些關(guān)于這類疾病的印刷品，科普知識如飲食、生活方面應(yīng)注意的方方面面 (這有時是個好方法，不妨一試)。
下面我們來考慮真實的情況：確實是沒有病人，這個中心(這個科，不僅是這個研究者)就是病人少。這里 面還有更深層次的原因，比如這個中心學(xué)術(shù)力量就不強，病房床位數(shù)就不夠、門診量就是�。贿�有就是過了高發(fā)的季節(jié)。很多疾病均有季節(jié)性，盡管不典型，但實際 上對研究影響很大。象抗生素的臨床，呼吸道感染秋冬就好入組。再比如季節(jié)性過敏性鼻炎等。這一點在項目實施前就應(yīng)考慮到，提前做好安排，不要在前面準(zhǔn)備階 段不著急，到后來拼命趕，枉費精力。甚至應(yīng)該將節(jié)假日的因素考慮在內(nèi)，比如中國的傳統(tǒng)節(jié)日：春節(jié)，作為項目執(zhí)行人員，你起碼要空出一個月的時間。如果你的 數(shù)據(jù)錄入是請學(xué)生做的或你請的統(tǒng)計專家是請學(xué)生錄入的，那么兩個寒暑假的因素你都要考慮進去，如果預(yù)算正值那時完成病例觀察，需要做錄入工作的話。當(dāng)然， 除以上之外，還有其他因素影響到?jīng)]有病人，比如遇到醫(yī)院搬家(不要以為這少見，說不定就有人碰到過)，整修病房。所有這些因素，除能預(yù)計到提前做準(zhǔn)備之 外，就要另想他途。增加中心是個辦法，不過需要重新備案及過倫理(看牽頭醫(yī)院的規(guī)定，有時也只需備案，因為增加中心并不是倫理要考察的主要因素)。
招募廣告。招募廣告可分為院內(nèi)和院外兩種(我自己命名的，呵呵)。其實院外是指媒體上，一般費用比較劃算的是平面媒體，如報紙等。院內(nèi)就顧名思義了，不過大家可以將之?dāng)U大化。至于怎樣擴大化我這里就賣個關(guān)子，留給大家一個思考的空間吧。
1.2 搶病人(沒有病人的假話)
搶病人是現(xiàn)實中最常見的情況，也是最頭痛的情況。首先是同一適應(yīng)癥有好些個藥同時在一個中心開展。比 如抗生素類，這幾年研發(fā)比較多有頭孢菌素類、喹諾酮類、氨基糖肽類，都是針對同一個病人群體：呼吸道感染和泌尿系感染。如果一個是片劑，一個是針劑還好 辦。因為片劑多是輕度感染病人入組。若好幾個都是針劑則問題大了。還有就是好幾個廠家的同一種藥在同一個中心做。盡管這種情況是國家所不允許的，但仍然在 在。因為批的廠家實在太多了，比如帕珠沙星。這類情況如是在項目的準(zhǔn)備階段發(fā)現(xiàn)，就需加以考慮：需不需要換基地？臨床科室能不能控制得��？要如何控制？病 人來源以住院為主，還是以門診為主？床位數(shù)夠不夠？套用一句話：“早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療”，呵呵(辦法不多啊!)。如果是在項目進行階段發(fā)現(xiàn)，就要明確 一點，做CRA，本質(zhì)上是做服務(wù)。監(jiān)查是目的，但不是方法。同一品種的，要向臨床施加壓力，因為這是相關(guān)法規(guī)所不允許的。不同品種但為同一適應(yīng)癥的，則不 能超過三個以上。不管能不能改變的話，你都得認(rèn)認(rèn)真真去做好服務(wù)，取得研究者對你本人工作的認(rèn)可，辦法不多，但這是核心。
2.進度不平衡。即有的中心快，有的中心慢。
轉(zhuǎn)移病例。這種情況出現(xiàn)在中心區(qū)組隨機設(shè)計，大中心隨機設(shè)計不會出現(xiàn)(即各中心沒有固定病例數(shù)的隨機，而是通過電話等手段安排隨機號與藥品，目前這種隨機做得少)。轉(zhuǎn)移病例就有如下幾個問題：
轉(zhuǎn)移多少病例？
進度慢的中心保證多少病例才有統(tǒng)計意義？
怎么轉(zhuǎn)移？
一般是區(qū)組隨機，那么轉(zhuǎn)移病例也是以區(qū)組為單位數(shù)量進行中心間的轉(zhuǎn)移。目的就是為了保證轉(zhuǎn)移后各中心 試驗與對照的比例為1：1。轉(zhuǎn)移多少合適沒有固定的說法。但每個中心的病例數(shù)不能太少，太少就失去多中心臨床的意義。注意：多中心臨床的意義就在于保證樣 本來源的多樣性。至于分中心最少有效病例數(shù)為多少才有統(tǒng)計意義？注意：沒有要求每個中心都得有統(tǒng)計意義。目前已不要求都要寫分中心總結(jié)報告(但分中心統(tǒng)計 報告是需要的)。病例數(shù)少的中心可以只進行統(tǒng)計描述。但不能一個中心40多例，而另一個中心只有4例這種情況。
另外還有一點要注意，統(tǒng)計意義并不等于臨床意義。沒有統(tǒng)計意義并不等于沒有臨床意義，關(guān)鍵看怎么解釋，還有看方案是如何設(shè)計，所治療這一類疾病的特點。
記住一點：多中心的目的就是為了保證樣本來源的多樣性。不能轉(zhuǎn)移病例到多中心臨床失去多中心的意義。
5）啟動臨床試驗的文件要求？
啟動臨床試驗的文件要求（我覺得這個問題可以用來回答“臨床試驗主文件包括哪些”）：
1）批文（SFDA批文，IEC批文）
2）試驗文件（試驗方案，ICF及招募廣告和程序方案等，CRF，IB，以及所有已通過倫理的相關(guān)修訂和增補）
3）簽字合同（研究者合同，財務(wù)規(guī)定）
4）Medication List（試驗用藥品接收清單和分發(fā)記錄表等）
5）實驗室文件（正常值范圍，質(zhì)控證書等）
6）研究者簡歷，登記表和相關(guān)文件
7）自己公司的表格和操作規(guī)范（監(jiān)查報告，監(jiān)查登記表等）
6）不良反應(yīng)與不良事件的區(qū)別？
二者的區(qū)別關(guān)鍵在于是否與試驗用藥物有關(guān)。不良事件(Adverse Event，AE)：受試者在臨床試驗時發(fā)生的未能預(yù)見的醫(yī)療事件，但與所用藥物不一定存在因果關(guān)系。事件可以是癥狀、體征、試驗室異常以及可能與試驗用藥品有關(guān)的一種暫時性疾病。不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction ADR）：指合格藥品在正常用法、用量下所出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。當(dāng)不良事件被評價確定為與所試驗的藥物有關(guān)，則稱為藥物的不良反應(yīng)。
7）CRA如何協(xié)助研究者留住受試者？
這個和醫(yī)生、政府有很大關(guān)系。就我現(xiàn)在監(jiān)查的研究而論，同一地區(qū)不同分中心的差異很大，在同一座城市，其文化和人們對醫(yī)藥的價值觀也是相同的，可有兩家的依從性差別很大。一家依從性甚至不到20%，而另一家則沒有一例脫落和失訪的。究其原因，在于醫(yī)生。一、則是該醫(yī)院是否建立起比較好的隨診系統(tǒng)，有些醫(yī)院會要求病人定期或不時回門診隨診的，而有的則根本不關(guān)系病人是否再回來。二、是醫(yī)院醫(yī)生本身的醫(yī)療素養(yǎng)，其醫(yī)療水平不高人家根本不會再回頭了。三、是醫(yī)生的交際水平和對患者的關(guān)系程度，這個一方面取決于醫(yī)生的醫(yī)德，另一方面要看其交際能力，有的醫(yī)生基本能做到對患者和顏悅色，最起碼患者不會抵觸；可有些整天陰沉個臉的，似乎人人欠他錢，看著就不爽，患者出院后也不會吊他。四、患者對定期門診的意識還是要醫(yī)生來做，這是對基本醫(yī)療意識的普及，醫(yī)生責(zé)無旁貸。五、政府（真正的醫(yī)保和真正的人民醫(yī)院）。六、政府（讓人民有錢、有實際購買力）。
8）研究者、監(jiān)查員各有哪些職責(zé)？
研究者有哪些職責(zé)？
1）熟悉protocol，嚴(yán)格按照方案實施臨床試驗，必要時可參與對protocol的修訂；
2）熟悉試驗用藥的特性和用法；
3）協(xié)助sponsor獲得IEC批準(zhǔn)；
4）負(fù)責(zé)獲得受試者簽字的知情同意書；
5）確保試驗點具備良好條件，包括足夠的人員和適當(dāng)?shù)脑O(shè)施；
6）具備足夠的病源以按時完成受試者入組；
7）有足夠的事件保質(zhì)、按時完成臨床試驗，并提交合格準(zhǔn)確的臨床試驗報告（對多中心試驗，由主要研究者來負(fù)責(zé)報告的完成）當(dāng)然，研究者必須具備特定試驗所必須的教育、培訓(xùn)和臨床經(jīng)驗。
監(jiān)查員有哪些職責(zé)：
一、試驗準(zhǔn)備確認(rèn)sites具備實施試驗的條件：
人員配備和培訓(xùn)，設(shè)備齊全，病源充足，研究者熟悉試驗用藥品、臨床方案和相關(guān)文件
二、試驗開始
1）制訂訪視計劃
2）確認(rèn)受試者簽署ICF，了解入組現(xiàn)狀和試驗進展，
3）SDV：確認(rèn)試驗數(shù)據(jù)和CRF填寫的真實、完整、準(zhǔn)確，原始文件的保存
4）確認(rèn)AE和SAE記錄并符合上報規(guī)定
5）試驗用藥品核查：是否按規(guī)定儲存、分發(fā)和回收，并詳細(xì)記錄
三、試驗結(jié)束回收藥品，保存試驗資料，協(xié)助匯報試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果監(jiān)查的目的：
1）確保試驗遵循臨床方案，GCP和相關(guān)管理法規(guī)
2）保障受試者的權(quán)益和安全
3）試驗記錄和報告數(shù)據(jù)真實、完整、準(zhǔn)確，并與原始資料一致
9）試驗中對試驗用藥品如何管理？試驗用藥品何時才允許發(fā)送到醫(yī)院？
1）嚴(yán)格管理：保證僅供受試者使用，通過藥品計數(shù)確保受試者的依從性。
2）專人專地：由主要研究者指定人員進行管理，詳細(xì)記錄藥品（包括陽性對照品和安慰劑）的接收、發(fā)放、儲存、回收及銷毀情況。藥品應(yīng)保管在安全盒儲存條件符合的地方。雙盲試驗中，應(yīng)保證藥品的按隨機編號順序發(fā)放。
3）有效計數(shù)：試驗結(jié)束后要求受試者歸還剩余藥品和已用藥品的包裝盒，以進行計數(shù)。獲得SFDA批文和IEC批文后，試驗用藥品才能發(fā)送到醫(yī)院。
10）如何設(shè)計方案？方案包括那些內(nèi)容？
臨床試驗方案主要包括：protocol是描述試驗?zāi)康�、設(shè)計、方法、統(tǒng)計和實施的文件，通常也會給出試驗背景和理論依據(jù)。簡而言之，protocol詳細(xì)描述了如何實施一項臨床試驗，主要包括試驗?zāi)康暮驮O(shè)計，患者的入組和排除、安全性和有效性評價指標(biāo)、如何服用藥品、怎樣進行數(shù)據(jù)分析和如何處理不良反應(yīng)等。
11）serious adverse event and severe adverse event的區(qū)別？如何報告？
嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event），指在任何劑量下發(fā)生的難以處理的醫(yī)療事件，無論與治療有無關(guān)系。
包括:
1）死亡;
2）危及生命;
3）導(dǎo)致病人住院或延長住院時間;
4）導(dǎo)致永久或嚴(yán)重殘疾/功能障礙;
5）導(dǎo)致先天異常/畸胎，影響工作能力、或、導(dǎo)致先天畸形;
6）其他。
SAE的上報：研究者除立即對受試者采取緊急處理措施外，必須立即報告Sponser，IEC，并在24小時內(nèi)上報SFDA安監(jiān)司，通常SFDA注冊司也是需要上報的。
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