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孕期甲狀腺篩查的意義
本講座為北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科邊旭明教授在2009年12月25日婦產(chǎn)科高峰論壇暨中國婦產(chǎn)科網(wǎng)成立10周年上所做的孕期甲狀腺功能篩查意義的專題講座。
一、 各位同道大家下午好。今天我用下午的時間給大家用簡短的時間接著雅培公司介紹的它們新的關(guān)于孕期產(chǎn)前甲狀腺功能篩查的這樣一個思路，講一講孕期甲狀腺功能異常的意義。
二、 首先我要介紹一下關(guān)于甲狀腺疾病，然后再講一下妊娠期甲狀腺功能正常為什么對母胎的預(yù)后都是非常重要的。如果妊娠期間發(fā)生甲減或者臨床甲減的話會出現(xiàn)什么樣的不良妊娠結(jié)局，這樣我們就可以理解對孕婦進(jìn)行甲狀腺功能篩查的一個必要性。因為協(xié)和醫(yī)院有一個很強(qiáng)大的內(nèi)分泌科，所以這么多年來，我們就經(jīng)常可以碰到甲狀腺功能異常合并妊娠的婦女，她也是內(nèi)分泌疾病合并妊娠里面除了糖尿病以外第二常見的內(nèi)分泌性疾病合并妊娠。
三、 總的來說，甲狀腺疾病的特點就是它進(jìn)程非常的緩慢，這是第一。第二一個就是它所有的癥狀都不特異、不明顯，因此就不太容易引起患者的重視。而且也容易被臨床醫(yī)生誤認(rèn)為其他的疾病，比如說高脂血癥、絕經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)或者是比較抑郁，一般不管是病人還有醫(yī)生都不太容易想到是她甲狀腺的功能不正常。
四、 可是實際上甲狀腺功能影響了全身的各個臟器，那么甲狀腺疾病對全身的器官也有廣泛的影響，包括大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，特別是和我們相關(guān)的生殖系統(tǒng)。
五、 在懷孕期間，甲狀腺疾病史比較常見的，至少不像我們想的那么少見。大家都知道，在懷孕5-6周的時候，就可以在胎兒的體液里面發(fā)現(xiàn)母親的甲狀腺激素，大家知道胎兒的甲狀腺功能是從六周開始發(fā)育，到十周的時候就基本上具備了初步的形態(tài)，十二周就開始有了自主的分泌功能，一直到二十周的時候已經(jīng)完全建立了它的下行腦垂體的軸，那么母親甲狀腺的激素這個水平對于胎兒的生長發(fā)育在整個懷孕過程中也都是非常重要的，如果要是母親的甲狀腺功能減退，對于母親和胎兒都會產(chǎn)生比較嚴(yán)重的不良的影響。那么目前近幾年來，所謂的亞臨床甲減，就是說它的甲狀腺激素的水平還能維持在一個正常的水平，可是它的促甲狀腺激素水平不正常，對于母胎結(jié)局的影響受到產(chǎn)科臨床一個比較廣泛的關(guān)注。
六、 剛才我們雅培的總監(jiān)介紹了一張幻燈片，這張幻燈片還是做的很好，就是自身免疫性的甲狀腺疾病的一個演變的過程。首先我們剛才說了甲狀腺疾病的它的發(fā)生的過程是一個緩慢的、長期的過程，而且它有明顯的家族傾向和遺傳傾向，所以當(dāng)一個人他自身的免疫性的過程被激活的時候，它有一個表現(xiàn)，就是它的甲狀腺的過氧化物酶的抗體就升高，這個是出現(xiàn)的第一個病理性的征兆，這個TBO抗體升高的時候，它就會造成TSH在正常水平里面逐步的上升，每年上升的比例大概是5%的水平，由于它抗體的升高消耗了甲狀腺的功能，所以TSH就要代償，所以它每年上升5%左右，一直到很長的時間后，年齡很長的一個病程以后，終于它甲狀腺激素的水平就不正常了，這個時候臨床的甲狀腺功能減退才表現(xiàn)出來，所以現(xiàn)在大家的共識就是認(rèn)為甲狀腺過氧化物酶抗體的出現(xiàn)是甲狀腺早期的一個很重要的指標(biāo)。
七、 那么甲狀腺自身抗體的流行在男性和女性里面有很大的區(qū)別，男性差不多是女性一半的樣子，而且就是說在男性里面它四十歲以后就不再升高，可是女性它是隨著年齡逐年的增加，那么在生育年齡的婦女里面，它差不多可以占到15-20%。
八、 那剛才我說甲狀腺的疾病很不容易被病人本身和醫(yī)生所認(rèn)識，那實際上甲狀腺病在妊娠婦女當(dāng)中就更容易被忽略，原因就是甲狀腺疾病一些臨床的表現(xiàn)和妊娠反應(yīng)非常接近，比如說特別愛睡覺、老覺得累、惡心、體重增加、皮膚，毛發(fā),指甲的一些改變、便秘、頭暈、情緒波動等等，這些都很難去和懷孕期間的一些生理改變來鑒別，所以懷孕期間對于甲減的診斷至關(guān)重要，可是它的癥狀又這么不典型，就是表現(xiàn)出來的這些癥狀患者也會把它認(rèn)為是妊娠期一些生理的反應(yīng)。所以我們就希望能夠找到一個好的妊娠期間能夠評價孕婦甲狀腺功能的實驗室的指標(biāo)。
九、 那么當(dāng)然首先我們就考慮到TSH，那么TSH的正常值怎么來看呢？過去這幾年里面，大家對TSH正常值的定義的看法有了一定的改變，那正常人群的TSH值可以是從0.4mul/L單位到4.0mul/L單位。但是95%的甲狀腺功能真正正常的健康人是在2.54mul/L單位左右，那么如果他的甲狀腺TSH的值有了改變的時候，我們就要考慮不同的問題，比如說它在正常范圍里特別低和特別高，都會提示有哪些問題，這個是我們現(xiàn)在關(guān)注的一個課題，但是我們更關(guān)注的就是說懷孕期間孕婦的內(nèi)分泌的水平，激素的水平會有很多的變化，那么我們確實需要一個懷孕期間在妊娠的不同階段（早中晚期妊娠）的孕婦的甲狀腺激素水平的正常范圍。
十、 那么最近有人已經(jīng)做出來妊娠期TSH的參考值，那么從這個參考值上面大家可以看，就是說這兩個虛線是我們按照非妊娠期正常范圍畫出來的界線，就是從0.4-4.0，可是如果我們?nèi)タ匆幌略袐D在不同妊娠時期的TSH的正常范圍，我們就會發(fā)現(xiàn)在早期妊娠，在10-12周以前，TSH的水平是下降的，這個主要是因為HCG它的結(jié)構(gòu)和TSH非常的像，HCG上升的時候，TSH是下降的，然后它在一個相對穩(wěn)定的臺階里面一直到妊娠晚期32周以后，它又開始了上升，那么如果在妊娠的不同階段，我們都用0.4-4.0這樣一個正常范圍的話，那么就會有28%的孕婦它實際當(dāng)中它的TSH是高了，高出了孕婦的正常水平，可是在非妊娠期的正常水平之內(nèi)，我們就會把它誤診為正常，同時在早期妊娠的二十周以前，會有11%左右的TSH在孕婦水平它是正常的，可是按正常的水準(zhǔn)它是比較低的，我們會把一些TSH正常的孕婦誤診成為異常，所以這個是非常值得我們關(guān)注的。
十一、 那么妊娠期甲狀腺功能減退和那些妊娠不良結(jié)局相關(guān)呢？
十二、 首先就是說它確實是相關(guān)的，如果妊娠期孕婦的甲狀腺功能減退，它的TSH就會升高，首先它就會在最早期，就是6-8周的時候影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，這樣就會使得孩子出生以后智商降低。同時它也增加了流產(chǎn)，胎盤早剝和胎兒死亡的風(fēng)險。如果要是TBO抗體陽性的話，它會增加流產(chǎn)，特別是產(chǎn)后甲狀腺炎的發(fā)病率。
十三、 那么妊娠期甲狀腺功能減退和隨后出生以后的兒童神經(jīng)生理發(fā)育有一個比較有名的研究，這個研究它就是希望能夠明確妊娠期間沒有發(fā)現(xiàn)的或者發(fā)現(xiàn)了以后沒有經(jīng)過充分治療的一些甲狀腺功能不全是不是會引起它后代的低智商。它的設(shè)計就是測定25，216名孕婦在懷孕第十七周的時候收集的血清標(biāo)本當(dāng)中的TSH的值。對于TSH升高的女性進(jìn)行了追蹤的調(diào)查，對她生的后代在8-9歲的時候進(jìn)行了15項和智力、注意力、語言、閱讀能力、學(xué)習(xí)成績和視覺運動能力相關(guān)的測試。
十四、 測試的結(jié)果是這樣子的：對照組的兒童（智商≤85）只占5%，可是沒有經(jīng)過治療的甲減的母親生的后代可以高達(dá)19%，如果懷孕期間發(fā)現(xiàn)了甲減，同時接受了有效治療的甲減的母親，他么所生的后代智商的水平，智商≤85的百分比和對照組是沒有顯著差異的，所以說明如果它的甲狀腺功能減退的孕婦是會影響后代的智商，但是如果能夠經(jīng)過有效的治療，它是可以避免的。
十五、 另外一項研究就是孕婦亞臨床甲減和妊娠結(jié)局的關(guān)系。這個主要是評價TSH升高，但是FT4正常的女性當(dāng)中的妊娠的結(jié)局，這就是我們說的比較典型的亞臨床甲減，就是它TSH升高，可是它的甲狀腺激素的水平是正常的。那么25，756名孕婦里面進(jìn)行了甲狀腺功能的篩查，并且分娩單胎的嬰兒。其中17，928例是在二十周以前接受了產(chǎn)前的檢查。這個TSH＞相應(yīng)孕周的第97.5百分位數(shù)的，而且它FT4的水平＞0.68ng/dl被認(rèn)為是亞臨床甲減。和相應(yīng)孕周的TSH水平正常就是在5th-95 th百分位數(shù)之間的這些孕婦來進(jìn)行比較。
十六、 比較的結(jié)果就是說在接受檢查人群里，亞臨床甲減的發(fā)生率是2.3%，如果亞臨床甲減她的母嬰不良的結(jié)局確實比對照組要增加的，其中有顯著差異的包括早產(chǎn)、胎盤早剝，那么胎兒的不良結(jié)局有顯著差異的是出生以后需要進(jìn)入NICU的比例和ARDS的發(fā)生率有顯著差異。
十七、 另外一項比較著名的研究就是收集了1990年以來將近20年的病例對照研究，8個前瞻性的研究，一共18個研究的薈萃分析甲狀腺抗體陽性和流產(chǎn)之間的關(guān)系，它得出來的結(jié)論就是甲狀腺抗體如果陽性的話，它和流產(chǎn)是有著明確的關(guān)聯(lián)的。
十八、 那么如果甲狀腺抗體是陽性的時候，我們對它進(jìn)行及時的干預(yù)能不能改變?nèi)焉锝Y(jié)局呢？所以就有一項研究就是說來研究患自身甲狀腺免疫甲狀腺疾病但甲狀腺功能正常的孕婦如果用甲狀腺素治療，可不可以降低妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生率。那么它就是對984名婦女進(jìn)行了前瞻性的研究，主要是測定甲狀腺的TSH、TB0-Ab和FT4。他把TB0-Ab陽性的婦女分成對照組和治療組，來評價產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)病的比例和干預(yù)的結(jié)果。
十九、 那么大家看出來如果是TB0-Ab陽性沒有經(jīng)過治療的話，流產(chǎn)的比例差不多是13%左右。對照組TB0-Ab是陰性的這一組差不多是3%。但是如果TB0-Ab陽性及時的進(jìn)行了甲狀腺的補(bǔ)充的時候，它的流產(chǎn)率和TB0-Ab陰性是接近的。
二十、 同樣的結(jié)果也出現(xiàn)在早產(chǎn)的預(yù)防上，那么如果是TB0-Ab陽性沒有干預(yù)的話呢，早產(chǎn)的發(fā)生率可以高達(dá)20%以上。如果TB0-Ab陽性進(jìn)行了干預(yù)，它的早產(chǎn)的比例接近甚至于比TB0-Ab陰性的婦女發(fā)生率還要低。
二十一、 因此我們就引發(fā)下面一個問題，就是說我們應(yīng)不應(yīng)該對孕婦進(jìn)行甲狀腺功能減退的篩查。
二十二、 2007年美國的內(nèi)分泌協(xié)會發(fā)表了最新的實踐指南，對于妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺功能不全的辦法，咱們中國中華內(nèi)分泌分會2008年也有一個妊娠期甲狀腺功能異常的指導(dǎo)的治療的指南，它分成甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退和產(chǎn)后甲狀腺炎的三個部分，基本上是以臨床實踐指南為依據(jù)制定的。
二十三、 那么內(nèi)分泌協(xié)會推薦就是說對于一些高危人群應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺功能的篩查，高危人群最主要的是有甲狀腺功能異�；蛘呤怯屑谞钕偈中g(shù)歷史的孕婦，如婦女，或者是有甲狀腺疾病的家族史，或者本人有甲狀腺腫，或者是已知甲狀腺抗體是陽性的，或者是有可能和甲狀腺功能不全相關(guān)的一些臨床癥狀，比如貧血、膽固醇升高、低鈉血癥等等。另外就是Ⅰ型糖尿病，或者是其他自身的免疫性疾病，還有不孕，或者以前頭部或者頸部有過放療的歷史，或者是有流產(chǎn)或者早產(chǎn)的歷史。這些高危人群在妊娠前或妊娠期，應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺功能的篩查。
二十四、 那么篩查的效果究竟怎么樣呢所以又有一個比較好的研究就是它來評價針對高危人群尋找病例的方法在妊娠早期，篩查出甲狀腺功能不全的結(jié)果，他做了一個單中心隊列的研究，前瞻性的測定了1560名婦女在早孕期的TSH、FT4和FT3的水平。而且在差不多80%的孕婦當(dāng)中進(jìn)行了TBO-Ab的測定，之后來評價普通病例和篩查之間的效果。
二十五、 那么它檢查出來TSH上升的危險因子，第一個最重要的危險因子就是個人有甲狀腺疾病的歷史。第二個重要的高危因素就是TBO-Ab陽性。其次就是有自身免疫性的其他疾病，或者是有甲狀腺疾病的家族史。另外和人群的種族無關(guān)，其中在南亞的人群里面發(fā)生率是最高的，那么我們中國作為亞洲人群的發(fā)生率怎么樣呢？現(xiàn)在還沒有一個可靠的數(shù)據(jù)。
二十六、 那么結(jié)果就是說高危女性她在妊娠早期患甲減的危險性比正常人群要高六倍以上，可是如果我們僅僅只對高危以上人群進(jìn)行篩查的話呢，會漏掉大概1/3左右的甲減的患者，因此就有人提出來就說：大家都知道，如果妊娠期發(fā)生甲減的話，它的潛在的風(fēng)險是非常明顯的，可是它診斷和干預(yù)的方法是非常成熟的。那么在這種情況下，我們是不是應(yīng)該考慮開展全面的篩查，因為如果要讓孕婦的甲狀腺疾病漏診，要漏掉1/3呢，這個不能被現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)所接受。所以美國的內(nèi)分泌協(xié)會是贊成開展篩查的。
二十七、 因此就提出了一些共識性的建議，就是說：希望對妊娠中的婦女和計劃妊娠的婦女來進(jìn)行甲狀腺功能的篩查，贊成對出現(xiàn)癥狀的或者是出現(xiàn)某些跡象的提示可能患有甲狀腺疾病的病例進(jìn)行積極的處理，但是這里面也是基于要補(bǔ)充甲狀腺素，它是安全的，因為在FDA的分類上，它是A級，在妊娠前或者妊娠后的，就是說在懷孕之前或者是在懷孕的最初的三個月里面，用血清TSH和TBO-Ab檢測的方法來篩查有沒有甲狀腺功能的異常，對于發(fā)現(xiàn)輕度的甲減，和有可能有這種產(chǎn)后甲狀腺炎發(fā)生的風(fēng)險是非常非常重要和有意義的。
二十八、 那么推薦的對孕婦甲狀腺功能評估的可能的診斷流程，推薦了兩項篩查的指標(biāo)，兩項篩查指標(biāo)是TSH和TBO-Ab,如果TSH和TBO-Ab都正常，那么就不要采取其他的措施，然后就在整個妊娠期就是常規(guī)的產(chǎn)前檢查。如果要是TBO-Ab是陽性，可是TSH處于一個嚴(yán)格意義的正常，就是說TSH＜2uIU/ml的時候，在懷孕六個月的時候測定TSH的水平和產(chǎn)后六個月和九個月之內(nèi)的血清，TSH的水平如果正常，它就沒有這方面的問題。但是如果要是TBO-Ab陽性，那它就出現(xiàn)了兩個風(fēng)險：一個它有高風(fēng)險發(fā)生產(chǎn)后的甲狀腺炎，還有一個就是它亞臨床甲減的發(fā)生率的風(fēng)險就增加，所以我們就把它分為TBO-Ab陽性，可是TSH在2-4mIU/ml的水平，這個里面的時候，如果來測定它FT4的水平，如果它要是低于正常值的話，我們就要考慮是不是要給她補(bǔ)充甲狀腺素，而且在產(chǎn)后的六個月和九個月都要檢測它TSH的水平。如果它要是TSH不正常，不管它的TBO-Ab是陰性還是陽性，我們都要進(jìn)一步的檢測FT4，同時也要做超聲檢測她的甲狀腺，很可能馬上就要開始甲狀腺激素補(bǔ)充的治療，同時要做嚴(yán)密的產(chǎn)后監(jiān)測。
二十九、 總之就是說希望通過這個短短的介紹，告訴大家就是育齡婦女她甲狀腺功能不全是一個比較常見的問題，不像我們想象的那么少。母親的甲狀腺功能正常對于母胎的健康都是非常重要的。如果母親的甲狀腺功能不正常，它會和像早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒的肺發(fā)育不全等等這些不良妊娠結(jié)局相關(guān)。TSH和TBO-Ab是母親甲狀腺功能狀態(tài)的重要的指標(biāo)。那么目前的指南是建議在高危人群中篩查來尋找病例，可是這種做法有可能會遺漏掉相當(dāng)數(shù)量的甲狀腺功能不全的患者。那么我們在新的數(shù)據(jù)的提示下，知道如果及早發(fā)現(xiàn)及時干預(yù)，是可以改善妊娠不良結(jié)局的，但是還需要進(jìn)一步的前瞻性的研究加以證實。
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