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呼吸內(nèi)科學主治醫(yī)師專業(yè)知識：彌漫性泛細支氣管炎
導語：彌漫性泛細支氣管炎是一種嚴重的進行性細支氣管炎，而細支氣管炎就是指細支氣管(肺部內(nèi)細小的空氣管道)出現(xiàn)發(fā)炎癥狀。我們一起來看看相關(guān)知識吧。
鑒別診斷
彌漫性泛細支氣管炎(Diffuse Panbronchiolitis，DPB)近年來逐漸被我國臨床工作者認識 ，它作為一種獨立性疾病，首先由日本學者發(fā)現(xiàn)，在日本、韓國、朝鮮多發(fā)，以兩肺彌漫性 存在的呼吸性細支氣管領(lǐng)域慢性炎癥為特征，引起嚴重呼吸功能障礙，與遺傳及體質(zhì)特異性 因素有關(guān)，目前誤診率仍很高。
1 臨床資料
日本于1980～1982年進行全國調(diào)查結(jié)果表明，DPB初診誤診率達90%，其中慢性支氣管炎占 30.4%，支氣管擴張占26.2%，支氣管哮喘16.5%，肺氣腫2.3%，其他1 4.6%[2]。我國1976年就有DPB病例報道，幾乎都誤診為慢性支氣管炎[3 ]。1996年由解放軍總醫(yī)院呼吸科報道的首例確診的DPB患者先后被診斷為慢性支氣管炎 、肺氣腫、粟粒性肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化[4]。由于國內(nèi)確診病例較少，故尚無誤 診率的統(tǒng)計數(shù)字。
DPB常隱襲緩慢發(fā)病，常見的三大癥狀為咳嗽、咳痰及活動時氣短，也可無癥狀，早期咳白 痰，隨呼吸道的細菌感染，痰量增多，并轉(zhuǎn)為黃膿痰，易并發(fā)綠膿桿菌感染，聽診多為兩肺 下明顯的斷續(xù)性濕口 羅音，以水泡音為主，也可 聞及連續(xù)的干口 羅音或高調(diào)喘鳴音。早期出現(xiàn)低氧血癥 ，肺功能示嚴重的阻塞性通氣障礙及輕中度的限制性通氣障礙。胸部X線典型表現(xiàn)是兩肺彌 漫散在邊緣不清的顆粒狀、結(jié)節(jié)狀陰影，直徑2～5mm，以兩肺下顯著，常伴肺過度膨脹。病情進展可見兩下肺支氣管擴張，有時伴局灶性肺炎。胸部CT示彌漫性小圓形結(jié)節(jié)狀和線狀陰影，小支氣管和細支氣管擴張，支氣管壁增厚。高分辨CT(HRCT)顯示小結(jié)節(jié)陰影位于支氣管 血管分支頂端的小葉中心。血清冷凝集效價在1∶64以上，HLA抗原B54陽性。常合并 有慢性副鼻竇炎或有既往史。
2 易與DPB誤診的疾病有以下幾種
2.1 癥狀相似疾病
2.1.1 慢性支氣管炎(CB) 據(jù)日本統(tǒng)計是DPB誤診率最高的疾病。CB僅從 癥狀體征方面不易與DPB鑒別。CB的X線胸片示肺紋理增強，而DPB為雙肺彌漫分布的小結(jié)節(jié) 影，HRCT能更清晰地區(qū)分二者。肺功能方面，CB多為輕度阻塞性通氣功能障礙，殘氣(RV)輕 度增加，DPB則為嚴重的阻塞性通氣功能障礙伴輕中度的限制性通氣功能障礙[5] 。據(jù)日本荒木高明等1983年報道CB1秒率(FEV1占預(yù)計值%)為(75.6±4.5)%，殘 總比(RV/TLC)占預(yù)計值百分數(shù)(RV/TLC%)為(37.3±10.9)%，DPB的FEV1%為(5 4.3±14.3)%，RV/TLC%為(51.5±13.1)%，二者彌散均正常[8] 。血氣分析DPB早期即有低氧血癥，而且DPB患者血冷凝集效價大于1∶64，80%的DPB患者 合并慢性鼻竇炎或有鼻竇炎家族史[1]，再結(jié)合DPB的病理診斷，二者是可以鑒別 的。
2.1.2 支氣管哮喘(BA) 為呼吸科常見病，DPB誤診為支氣管哮喘的比 例也較高。BA為發(fā)作性的呼氣性呼吸困難，發(fā)作時雙肺滿布哮鳴音，X線胸片可見肺過度充 氣，間歇期可無癥狀及體征，發(fā)作期肺功能FEV1%降低，RV增加[5～7]，荒木 高明等統(tǒng)計BA發(fā)作期FEV1%為(66.0±11.0)%，RV/TLC%為(35.2±10.6 )%[8]，PaO2可下降，間歇期可恢復(fù)。而DPB的呼吸困難多為活動時氣短，肺 部以干濕口 羅音為主，尤其是濕口 羅音，肺功能改變出現(xiàn)早且不可逆，HRCT可見粟粒狀結(jié)節(jié)。
2.1.3 支氣管擴張(BE) 是以慢性咳嗽、咳大量膿性痰，反復(fù)咯血， 肺部固定濕口 羅音為特征的一種慢性化膿性呼吸道疾病 ，X線典型改變?yōu)榉渭y理呈卷發(fā)狀陰影[6，7];CT可顯示支氣管擴張。BE一般無 肺功能改變，PaO2多正常。DPB的癥狀與體征和BE類似，但盡早檢查肺功能和血氣分析， 再結(jié)合影像學檢查。有無鼻竇炎病史及冷凝集試驗等，二者可鑒別。
2.1.4 慢性肺氣腫(CPE) 多繼發(fā)于氣管的慢性炎癥，主要表現(xiàn)為勞累性呼吸困難，肺容 積擴大，肺功能主要是FEV1%下降和RV增加[6，7]。據(jù)日本荒木高明等統(tǒng)計，C PE的FEV1%為(40.6±10.4)%，RV/TLC%為(56.5±6.9)%，在BA、CB 、DPB及CPE4種疾病中，CPE是惟一彌散降低的疾病，且其FEV1%也最低，RV/TLC%最高 [8]。雙肺無小結(jié)節(jié)影。 2.2 與DPB X線特點相似的疾病
2.2.1 粟粒性肺結(jié)核 有急性、亞急性、慢性之分，多見于免疫低下 者，常伴結(jié)核中毒癥狀。急性粟粒型肺結(jié)核全身中毒癥狀重，肺內(nèi)小結(jié)節(jié)影大小相近[ 9]，血及痰中可查到抗酸桿菌，PPD試驗陽性，抗結(jié)核治療有效。慢性和亞急性與DPB不 易鑒別，除反復(fù)痰及血查抗酸桿菌、PPD試驗外，可行血氣分析、肺功能檢查及HRCT鑒別之
2.2.2 彌漫型細支氣管肺泡癌 胸部X線片和普通肺CT的表現(xiàn)與DPB非 常相似，臨床表現(xiàn)也相近，但其痰多為大量白色泡沫痰，呼吸困難進展快，肺部體征往往缺 如，HRCT可見中下肺野大小不均勻的腺泡樣結(jié)節(jié)影[9]，確診靠肺活檢。
2.2.3 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF) 與DPB的X線表現(xiàn)相似，易誤診。 表現(xiàn)為進行性呼吸困難，并發(fā)呼吸道感染時有發(fā)熱、咳嗽、咳膿痰，肺部體征為肺 底聞及帛裂音，杵狀指明顯[6，7]。X線不同于DPB的是肺容積縮小，早期多發(fā)生 在兩下肺后基底段，為毛玻璃樣改變，中期可發(fā)展至全肺，胸膜下病變較明顯，為彌漫網(wǎng)狀 、條索狀和斑點狀陰影，晚期呈蜂窩肺[9]，血氣分析早期即有PO2及彌散降低 ，隨病情進展出現(xiàn)限制性通氣功能障礙。
正由于DPB的臨床特點缺乏特異性，臨床上誤診率高，故臨床醫(yī)師應(yīng)注意提高對DPB的認識， 凡出現(xiàn)無明顯原因的咳嗽、咳痰及活動時氣短，應(yīng)綜合分析其病史、臨床特點及X線檢查， 必要時作HRCT、血清冷凝集試驗及病理學檢查，及早除外DPB，以減少誤診率。
彌漫性泛細支氣管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)是以兩肺彌漫性的呼吸性細支氣管范圍的慢性炎癥為特征，可導致呼吸功能障礙的疾病。1969年日本學者本間、山中等依據(jù)臨床病理學首先提出彌漫性泛細支氣管炎(DPB)作為獨立疾病的概念，在日本國內(nèi)經(jīng)歷近10年時間才使該病的概念、名稱得以確立。上世紀90年代初在歐美的雜志、教科書上均記述了該病，從而成為世界公認的疾病。80年代日本國內(nèi)曾進行了兩次全國流行病學的調(diào)查，結(jié)果提示：DPB患者的性別無明顯差異，少年到老年各年齡段均有發(fā)病，發(fā)病率高峰在40-50歲，患病率為11.1/10萬。主要癥狀為咳嗽、咳痰和勞累后氣短，既往及目前常合并有慢性鼻竇炎。而DPB與人類白細胞相關(guān)抗原(HLA)的關(guān)系的研究，結(jié)果提示該病與遺傳因素有關(guān)。由于該病表現(xiàn)為慢性進行性氣道感染并導致呼吸衰竭，多數(shù)預(yù)后不良。1980年統(tǒng)計年死亡率為10%。1987年工藤發(fā)表了長期小劑量紅霉素治療DPB有效性的4年研究報告，從此使DPB的預(yù)后有了突破性的改變。1995年工藤來北京進行有關(guān)DPB的學術(shù)交流。我國自1996年首次開始有關(guān)確診的DPB的報告，到2002年，大陸文獻報告共78例，而韓國已收集到132例。目前認為，DPB是東亞地區(qū)人種所特有的特異性疾病。在我國如何對DPB進行診斷、治療和深入地研究仍是呼吸界面臨的問題。
一、DPB的病因及發(fā)病機制
DPB的病因及發(fā)病機制尚不清楚，可能與多種因素有關(guān)。
�、迮c人種特異性及遺傳基因有關(guān)
從以下臨床研究結(jié)果可以證實：
1.DPB幾乎都合并或既往有慢性鼻竇炎，主要見于歐美的囊性纖維化、纖毛不能移動綜合征也多合并有鼻竇炎，提示從上氣道到下氣道尤氣道防御機制障礙;
2.DPB有家族中多為患者同時發(fā)病的情況;
3.DPB有明顯種族差異，有關(guān)DPB病例報告主要為日本、中國大陸、香港、臺灣和韓國，歐美報告的病例多為亞洲移民;
4.與蒙古人特有HLA-B54有高度相關(guān)性。日本學者Keiche與韓國學者共同研究認為DPB患者日本人與B54相關(guān)，韓國人與A11相關(guān)，共同組織適合抗原系為B54-CW1-A11。有學者提出易感基因假說，其他與DPB相關(guān)的TAP、TNF-α、IL-8等的基因研究正在深入，現(xiàn)在已把DPB的研究納入人類基因組研究范圍，期待著將來可以從分子水平對DPB進行定義和基因治療。
㈡慢性氣道炎癥
DPB患者臨床特點有慢性炎癥，表現(xiàn)為大量咳痰，患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)、中性粒細胞、白介素-8(IL-8)較正常人增高，使用紅霉素治療后降至正常，提示中性粒細胞在氣道過度聚集對DPB的發(fā)病可能起重要作用。從病理組織上，病變主要為呼吸性細支氣管范圍內(nèi)淋巴細胞浸潤，提示局部有過度免疫反應(yīng)表現(xiàn)，除中性粒細胞外，淋巴細胞也是其發(fā)病的重要細胞成分。由于慢性炎癥導致氣道環(huán)境惡化，成為細菌適于生存的環(huán)境，形成“惡性循環(huán)”，病情逐漸加重。
二、DPB的診斷
1980年日本厚生省特定疾病間質(zhì)性肺病調(diào)查研究組首次制定了DPB診斷指南，隨著對該病研究的深入和治療的進展，幾經(jīng)增加新的內(nèi)容和修改形成1998年的診斷指南。我國尚無該病的診斷標準，臨床工作中可參考日本的相應(yīng)標準：
�、灞匾獥l件
1.臨床癥狀：持續(xù)性咳嗽、咳痰及活動時氣短;
2.合并或既往有慢性鼻竇炎。鼻竇炎需有X線影像確定;
3.胸部X線：兩肺彌漫性散布顆粒狀結(jié)節(jié)陰影。常伴有肺含氣量增加表現(xiàn)，病變進展可見兩下肺支氣管擴張表現(xiàn)，又是伴有局灶性肺炎或有中葉、舌葉肺不張表現(xiàn)。
胸部CT：兩肺彌漫性小葉中心結(jié)節(jié)狀陰影。常有細支氣管擴張、壁增厚。外周肺野含氣量增高，高分辨CT(HRCT)對診斷更有幫助。
㈡參考條件
1.胸部間斷性啰音。多數(shù)為水泡音，又是伴有喘鳴音;
2.FEV1/FVC<70%，PaO2<80mmHg。病情進展肺活量降低，殘氣量增加，一般沒有彌散功能降低;
3.血冷凝集效價增高，多在64倍以上。
�、缗R床診斷
1.確診：必要條件1.2.3項，加參考條件中兩項以上;
2.基本診斷：滿足必要條件1.2.3項;
3.可疑：滿足必要條件中1.2項。
㈣鑒別診斷：
需與慢性支氣管炎、支氣管擴張、不動纖毛綜合征、阻塞性細支氣管炎、囊性纖維化等鑒別。
㈤病理診斷
病理組織學可對DPB作出確診。診斷標準應(yīng)滿足以下3項內(nèi)容：
1.肺病變?yōu)榍忠u左右兩肺彌漫性氣道慢性炎癥性疾病;
2.以細支氣管(膜性細支氣管炎、呼吸性細支氣管)及小葉中心的慢性炎癥為主;
3.可見包括呼吸性細支氣管壁在內(nèi)的呼吸性細支氣管壁及相鄰的肺泡管、肺泡間質(zhì)有泡沫細胞聚集，淋巴細胞浸潤。
三、DPB的治療
(一)紅霉素治療DPB的效果：
據(jù)日本厚生省調(diào)查組統(tǒng)計，1980年DPB患者5年存活率為42%。工藤開創(chuàng)長期使用小劑量紅霉素治療DPB以后，5年存活率上升至91.4%，年死亡率從1985年的10%下降到1998年的2%左右，取得了明顯效果。目前死于DPB疾病本身極為少見，這可能與對DPB認識不斷深入，特別是耳鼻喉醫(yī)生在慢性鼻竇炎早期開始給予紅霉素治療有關(guān)。在未達到DPB診斷標準前給予適時的紅霉素治療可能是治愈DPB的原因。如果DPB病情發(fā)展到支氣管擴張、肺組織破壞的程度，紅霉素療法效果有限。早期開始治療十分重要。
(二)DPB的大環(huán)內(nèi)脂藥物治療指南
小劑量大環(huán)內(nèi)脂藥物治療是DPB的基本療法。由于早期應(yīng)用的病例可獲得較好的臨床效果，診斷明確后應(yīng)盡快的開始應(yīng)用。若診斷DPB時患者感染癥狀嚴重，短期使用殺菌類抗菌藥物后即可開始應(yīng)用大環(huán)內(nèi)脂類藥物。大環(huán)內(nèi)脂藥物首選紅霉素(EM)。
1.用量與用法：紅霉素：每日400-600mg，分2-3次口服。
2.療效判斷與療程：
�、哦鄶�(shù)患者在2-3個月見到療效。最少治療6個月來判定臨床效果。胸部X線改善遲于癥狀改善。C-反應(yīng)蛋白(CRP)炎癥指標改善同時冷凝集試驗滴度降低。早期非常有效的病例，6-12個月癥狀可完全消失，可終止治療，也可減量至每日200mg，長期使用。
�、七M展期患者經(jīng)長期治療，病情穩(wěn)定，輕度或無呼吸道癥狀、血氣分析PaO2正常，輕度或無生活障礙，總療程2年可停藥。
�、侨糁委熃Y(jié)束后癥狀復(fù)發(fā)，可再用大環(huán)內(nèi)脂藥物治療。
⑷對病變進展有廣泛支氣管擴張、呼吸衰竭治療有效患者，持續(xù)治療，療程不限于2年。
⑸治療DPB確有效果的是14元環(huán)大環(huán)內(nèi)脂類藥物，16元環(huán)大環(huán)內(nèi)脂藥無效。若由于紅霉素不良反應(yīng)、藥物相互作用獲無效時，可試用新14元環(huán)大環(huán)內(nèi)脂藥物，如：克拉霉素、
羅紅霉素，經(jīng)對照、雙盲研究療效相同。
克拉霉素：每日200-400mg，分1-2次口服。
羅紅霉素：每日150-300mg，分1-2次口服。
另外，15元環(huán)大環(huán)內(nèi)脂類藥物：阿奇霉素也有效。
3. 不良反應(yīng)問題：有時可有惡心、胃部不適等消化道癥狀，大部分在開始治療2周內(nèi)出現(xiàn)。很少見的不良反應(yīng)有：肝功損害、皮疹。若ALT或AST超過100U/L時停藥。在100U/L以下時可繼續(xù)用藥。停藥后不良反應(yīng)的癥狀可消失。大環(huán)內(nèi)脂療法未見到嚴重不良反應(yīng)，是比較安全的治療方法。
(三)紅霉素治療DPB的機制
從臨床觀察上認識到紅霉素治療DPB并不是以其抗菌作用，而是與抗氣道炎癥有關(guān)。其作用機制可能為：
1.抑制粘液過渡分泌：通過抑制Cl-通道而抑制水分泌。
2.通過抑制白介素-8(IL-8)而抑制中性粒細胞在氣道的聚集。
3.抑制轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(NFκB)和AP-1(Activator protein-1)的活性而抑制IL-S和mRNA的表達。
4.抑制綠膿桿菌彈性蛋白酶等毒性代謝產(chǎn)物。
5.抑制生物膜的形成，抑制淋巴細胞浸潤。
紅霉素對DPB的治療是通過其多方面的綜合機制，對氣道炎癥產(chǎn)生抑制作用的結(jié)果。長期使用大環(huán)內(nèi)脂類藥物雖未見嚴重不良反應(yīng)，但是否會誘導細菌耐藥是應(yīng)該注意的問題。期望研制出無抗菌活性而具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用的新型大環(huán)內(nèi)脂藥物。
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