執(zhí)業(yè)藥師考點(diǎn)：內(nèi)臟系統(tǒng)藥物藥理
�、偈湛s蛋白及調(diào)節(jié)蛋白;
�、谖镔|(zhì)代謝與能量供應(yīng);
③興奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+。
加快心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短，ECG表現(xiàn)為Q-T間期縮短，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，從而增加心肌供血和回心血量;心肌收縮力加強(qiáng)，心輸出血量增加，心室內(nèi)殘余血量減少，心室容積縮小，室壁張力降低，使患者心肌耗氧量降低。
�、跍p慢心率 (負(fù)性頻率作用negative chronotropic action)
心功能不全時(shí)心率加快是因?yàn)樾妮敵隽繙p少，交感神經(jīng)活性增高，頸動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈弓壓力感受器敏感性下降所致的一種代償反應(yīng)。強(qiáng)心苷減慢心率是繼發(fā)于藥物的正性肌力作用，即心肌收縮力加強(qiáng)所產(chǎn)生的強(qiáng)有力的脈搏波動(dòng)，作用于竇弓壓力感受器，反射性地興奮迷走神經(jīng)，從而抑制竇房結(jié)使心率減慢。此外藥物還可以直接興奮迷走神經(jīng)與結(jié)狀神經(jīng)節(jié)，增加竇房結(jié)對(duì)Ach的反應(yīng)性。ECG表現(xiàn)為P-P間期延長(zhǎng)。
心率減慢對(duì)緩解心功能不全時(shí)的癥狀是有利的，因?yàn)樾穆蕼p慢可減少心肌耗氧量，有利于心臟休息;同時(shí)由可因舒張期延長(zhǎng)增加靜脈回心血量，心排出量得以提高;另外冠脈血流量增加有利于心肌營(yíng)養(yǎng)供應(yīng) (舒張期的冠脈血流量占總冠脈血量的85%)。
�、蹖�(duì)心肌耗氧量的影響
決定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收縮力、心率、每分鐘射血時(shí)間、心室壁張力 (心室容積)，其中心室壁張力最重要。心功能不全時(shí) ，往往因?yàn)樾呐K擴(kuò)大，心室壁張力增加使心臟耗氧量增加，加之心率加快進(jìn)一步加重了心肌耗氧量。強(qiáng)心苷可因使CHF的心肌收縮力加強(qiáng)而增加心肌耗氧量，但心肌收縮力加強(qiáng)使射血時(shí)間縮短，心室內(nèi)殘余血量減少，心室容積縮小，心室壁張力下降，以及對(duì)心臟的負(fù)性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量非但不增加反而有所下降。這也是強(qiáng)心苷類(lèi)藥物的正性肌力作用區(qū)別于兒茶酚胺類(lèi)藥物的顯著特點(diǎn)。這一特點(diǎn)對(duì)于心臟已經(jīng)擴(kuò)大并伴有心絞痛的CHF患者是有益的，但對(duì)于對(duì)正常人或心室容積未擴(kuò)大的冠心病、心絞痛患者，可增加耗氧量，并無(wú)益處。
�、軐�(duì)心肌電生理特性的影響
強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響是復(fù)雜的，它有直接對(duì)心肌細(xì)胞的作用，也有通過(guò)迷走神經(jīng)的間接作用，還有心臟的不同部位、藥物的不同劑量、病情的不同，反映不盡相同，作用也有差異。
強(qiáng)心苷在治療劑量下可通過(guò)增加迷走神經(jīng)興奮性這一間接作用，加速 K+外流，增加最大舒張電位與閾電位的距離，從而降低竇房結(jié)的自律性使竇性頻率減慢，也使心房有效不應(yīng)期縮短。
迷走神經(jīng)興奮還可減慢Ca2+ 內(nèi)流，房室結(jié)除極減慢，因而房室傳導(dǎo)減慢。這是強(qiáng)心苷治療防撲、房顫的重要依據(jù)。
另外強(qiáng)心苷還可以通過(guò)抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，減少細(xì)胞內(nèi) K ，減小最大舒張張電位 (MDP 絕對(duì)值減小)與閾電位的距離，提高浦氏纖維的自律性和縮短ERP。這是地高辛中毒時(shí)出現(xiàn)室顫或室性心動(dòng)過(guò)速的機(jī)制。
�、輰�(duì)ECG的影響
治療劑量的強(qiáng)心苷最早引起ECG T波的變化，出現(xiàn)幅度減小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈魚(yú)鉤狀，與動(dòng)作電位2相縮短有關(guān);P-R間期延長(zhǎng)反映傳導(dǎo)速度減慢;Q-T間期縮短，說(shuō)明浦氏纖維和心室肌APD 時(shí)程縮短;P-P間期延長(zhǎng)，反映心率減慢。ECG 檢查不僅是臨床判斷是否應(yīng)用強(qiáng)心苷的依據(jù)，也是檢查藥物是否中毒的依據(jù)。
2.對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響
�、賹�(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用
心功能不全時(shí)交感神經(jīng)興奮性明顯提高，血漿中NA 含量顯著增加，可直接產(chǎn)生對(duì)心臟的毒性作用，是促進(jìn)病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素，NA 的水平變化是判斷 CHF 預(yù)后的重要指標(biāo)。強(qiáng)心苷一方面可以通過(guò)正性肌力作用，直接興奮迷走神經(jīng)間接抑制交感神經(jīng)，另一方面對(duì)交感神經(jīng)也有直接抑制作用。長(zhǎng)期應(yīng)用地高辛，可以降低循環(huán)中的NA 濃度，抑制交感活性，改善CHF預(yù)后。但要注意用藥劑量，減少藥物的毒副作用。
�、趯�(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響
現(xiàn)已知CHF的發(fā)生與發(fā)展與神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)有重要關(guān)系。地高辛通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (RAAS)，降低血漿腎素活動(dòng)，減少 ATⅡ及醛固酮的分泌，產(chǎn)生對(duì)心臟的保護(hù)作用。強(qiáng)心苷能促進(jìn)心鈉素 (atrial natriuretic factor, ANF)的分泌，恢復(fù) ANF受體的敏感性，對(duì)抗RAS產(chǎn)生利尿作用。ANF是心房釋放到血液的激素，有利尿、排鈉和降壓作用，現(xiàn)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)現(xiàn)有ANF樣物質(zhì)。腦內(nèi)注射ANF產(chǎn)生利尿，抑制垂體后葉加壓素 (vasopressin, Vp)分泌，對(duì)抗ATⅡ的飲水行為。外周神經(jīng)中含的ANF，能抑制交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放NA，減少腎上腺髓質(zhì)合成兒茶酚胺。ANF受體分B、C兩種類(lèi)型。
3.對(duì)血管的作用
強(qiáng)心苷可收縮血管平滑肌，增強(qiáng)外周阻力，減少局部血流。對(duì)于 CHF 患者，強(qiáng)心苷直接或間接抑制交感神經(jīng)活性超過(guò)藥物縮血管效應(yīng)，使外周阻力下降，增加局部血流。
4.對(duì)腎臟的作用
+ + +
強(qiáng)心苷可抑制腎小管細(xì)胞Na -K -ATP酶，減少腎小管對(duì)Na 的重吸收，產(chǎn)生直接利尿作用。并通過(guò)加強(qiáng)心肌收縮力，增加心排出量進(jìn)而增加腎血流量，間接產(chǎn)生利尿作用。
[體內(nèi)過(guò)程]
詳見(jiàn)教材
[臨床應(yīng)用]
強(qiáng)心苷治療 CHF 歷史悠久，多年的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)藥物臨床應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)是：作用維持較持久，無(wú)耐受現(xiàn)象，有神經(jīng)內(nèi)分泌樣作用，給藥方便，至今仍是治療CHF的基本用藥，對(duì)于中度、重度CHF的治療是不可缺少的;但由于藥物造成鈣超載，缺乏正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙，長(zhǎng)期使用療效差，且不能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，所以使用受限。
1.治療CHF
凡是心臟收縮功能發(fā)生障礙，都可使用強(qiáng)心苷，但對(duì)不同病因的CHF治療效果有差異：
�、侔橛蟹款澔蛐氖衣士斓腃HF療效最好;
�、趯�(duì)高血壓性心臟病以及慢性冠心病，尤其是心臟已擴(kuò)大引起心功能不全或瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量的CHF療效良好;
�、圬氀⒓卓�、Vit B1缺乏癥所致CHF，因能量產(chǎn)生障礙，療效較差;
④肺原性心臟病、心肌炎、或風(fēng)濕活動(dòng)期的 CHF 療效差。因?yàn)槿毖醯男募�，除能量代謝障礙外，還可因兒茶酚胺釋放增加，提高浦氏纖維的興奮性;
�、菪募⊥鈾C(jī)械因素所致CHF，療效差，甚至無(wú)效或有害，如縮窄性心包炎、重度二尖瓣狹窄。
2.治療某些心律失常
�、俜款� (>350次/分鐘)：主要危害在于心房過(guò)多沖動(dòng)下傳到心室，引起心室頻率過(guò)快，心室充盈不足，不能有效地泵出血液，導(dǎo)致循環(huán)障礙。強(qiáng)心苷并不停止或取消房顫，而是抑制房室傳導(dǎo)，使較多的沖動(dòng)不能通過(guò)房室結(jié)下達(dá)到心室，隱匿在房室結(jié)中，緩解心功能不全的癥狀。
�、诜繐� (250次/分鐘)：與房顫比，源于心房的沖動(dòng)較房顫少，但沖動(dòng)較強(qiáng)，容易傳入心室，引起心率過(guò)快而且不易控制。強(qiáng)心苷可縮短心房肌的有效不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再通過(guò)負(fù)性傳導(dǎo)作用，減慢心室率。部分患者可以恢復(fù)竇性心率。
�、坳嚢l(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：強(qiáng)心苷可興奮迷走神經(jīng)活性，降低心房肌的自律性，終止陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的.發(fā)作。注意二點(diǎn)：①不能用于室性心動(dòng)過(guò)速，②強(qiáng)心苷中毒時(shí)也會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，應(yīng)先予以鑒別。
[不良反應(yīng)]
強(qiáng)心苷治療 CHF 安全范圍小。對(duì)藥物的敏感性個(gè)體差異大，中毒癥狀與CHF 癥狀不易鑒別，因此毒性反應(yīng)發(fā)生率高，約有20%用藥者會(huì)發(fā)生不同程度的毒性反應(yīng)。
強(qiáng)心苷的毒性反應(yīng)與藥物抑制Na+ + + +-K-ATP 酶的程度有關(guān)，當(dāng) Na-K-ATP 酶的活性抑制>30%，即可出現(xiàn)毒性反應(yīng);當(dāng)達(dá)到或超過(guò)60-80%，則產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)。主要是心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載和心肌細(xì)胞低鉀造成。
1.胃腸道反應(yīng)：最常見(jiàn)早期中毒反應(yīng)，是由于藥物興奮了延髓催吐化學(xué)感受區(qū)引起。劇烈嘔吐應(yīng)減量或停藥;
2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：除一般的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)外，如出現(xiàn)視覺(jué)異常：黃視、綠視、視物模糊等即為中毒先兆，需停藥;
3.心臟反應(yīng)：是強(qiáng)心苷最危險(xiǎn)的毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為各種類(lèi)型的心律失常，均需停藥。
�、倏焖傩托穆墒С�
②房室傳導(dǎo)阻滯
�、鄹]性心動(dòng)過(guò)緩
[禁忌癥]
�、兕A(yù)激綜合征合并室上性心動(dòng)過(guò)速;
�、谑倚孕膭�(dòng)過(guò)速;
�、鄯屎裥怨Ｗ栊托募〔�;
④房室傳導(dǎo)阻滯;
�、輪渭兌獍戟M窄、竇性心律時(shí)發(fā)生的肺淤血癥狀;
⑥病態(tài)竇房結(jié)綜合征;
�、邉�(dòng)脈瘤;
⑧嚴(yán)重的心肌衰竭性CHF。
強(qiáng)心苷中毒的處理
①停藥：出現(xiàn)中毒先兆，及時(shí)停藥，監(jiān)測(cè)強(qiáng)心苷血藥濃度有助于及早發(fā)現(xiàn)。一般地高辛血藥濃度3ng/ml,洋地黃在45ng/ml即可診斷為中毒。
�、谘a(bǔ)鉀：洋地黃中毒常伴有低鉀，但血清鉀正常并不代表細(xì)胞內(nèi)不缺鉀，所以藥物中毒時(shí)，低鉀與血清鉀正常者都應(yīng)補(bǔ)鉀但不可過(guò)量 (發(fā)生傳導(dǎo)阻滯不能補(bǔ)鉀，因鉀離子能抑制傳導(dǎo))。
�、垩a(bǔ)鎂：鎂是ATP酶的激動(dòng)劑，缺鎂時(shí)鉀不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，故頑固性低鉀經(jīng)補(bǔ)鉀治療仍無(wú)效時(shí)，常表明患者缺鎂，補(bǔ)鎂后中毒癥狀很快消失。補(bǔ)鎂還有助于糾正心力衰竭，增進(jìn)食欲。因此有人認(rèn)為洋地黃中毒時(shí)，不論血鉀水平如何，也不論心律失常性質(zhì)如何，只要不是高血鎂癥，均可補(bǔ)鎂。但腎功能不全、神志不請(qǐng)和呼吸中樞抑制的患者補(bǔ)鎂應(yīng)慎重，以防加重昏迷及誘發(fā)呼吸停止。
消膽胺 (降脂樹(shù)脂1)：在腸道內(nèi)洛合洋地黃，打斷藥物的肝腸循環(huán)，減少洋地黃吸收和血液濃度。
苯妥英鈉：與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+ + + +
-K -ATP酶，恢復(fù)Na -K -ATP酶活性。是治療洋地黃中毒引
起的各種早搏和快速性心律失常最安全、最有效的藥物，尤其對(duì)治療室速療效好。
利多卡因：適用于室性心律失常
特異性地高辛抗體Fab片段：用于治療嚴(yán)重的地高辛中毒，它可使心肌的地高辛迅速轉(zhuǎn)移到抗體上，形成沒(méi)有活性的地高辛-抗體片段復(fù)合物，解毒作用迅速可靠，但可導(dǎo)致心力衰竭惡化。
電復(fù)律：洋地黃中毒引起的快速心律失常一般不采用電復(fù)律，因?yàn)槌Ｒ鹬旅允翌�，只有在各種治療措施均無(wú)效時(shí)，作為最后的手段。
阿托品：M-R阻斷藥治療藥物中毒時(shí)的緩慢型心律失常和房室傳導(dǎo)阻滯，一般不選用異丙腎上腺素，以防引起或加重室性異位搏動(dòng)。
起搏器：洋地黃中毒引起嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩 (心室率〈40次/分〉，伴有明顯的腦缺血癥狀或發(fā)生暈厥等癥狀、藥物治療無(wú)效時(shí)，可考慮安裝人工起搏器。