執(zhí)業(yè)藥師考點：內(nèi)臟系統(tǒng)藥物藥理
[藥物相互作用]《實用內(nèi)科藥物治療學》P185-188
①與抗心律失常藥合用
�、谂c排鉀利尿藥合用
③與促進胃腸運動藥合用
�、芘c抑制胃腸運動藥合用
⑤與抗心肌缺血藥合用
�、夼c抗高血壓藥合用
�、吲c血管活性藥物合用
⑧與洋地黃類強心苷類藥物自身的相互作用
�、崤c其它藥物合用
[給藥方法]
體存量：患者體內(nèi)洋地黃的蓄積量化量、飽和量、全效量：達到最大或最好療效時洋地黃體存量有效治療量、負荷量：發(fā)揮較好療效時最小的洋地黃量，相當于洋地黃飽和量的1/2-1/3。
1.速給法 適用于病情緊急，2周內(nèi)沒有用過強心苷類藥物的患者，在24h內(nèi)達到負荷量;
2.緩給法 適用于輕、中度和慢性患者，在2-3d達到負荷量，
3.每日維持療法 每日服用維持量洋地黃，經(jīng)過5-7個半衰期，即可達到藥物的有效治療濃度
4.補充維持量 根據(jù)病因、病情和治療反應決定每日維持量及療程
洋地黃毒苷 地高辛 毛花苷 G 毒毛花苷K
負荷量mg 0.7 1.5 0.8 0.25-0.5
維持量mg 0.05-0.1 0.125-0.5
(二)利尿藥
利尿藥治療CHF的目的是通過減少水鈉潴留，減少心臟前負荷，消除或緩解靜脈充血和外周水腫。降低靜脈壓有兩個有利作用：減少水腫及其癥狀;減小心臟體積，提高泵血效率。故利尿藥與強心苷均為治療CHF一線藥。+ + 2+ 2+CHF時，血管壁內(nèi)Na 含量增加，可通過Na -Ca 交換，增加血管平滑肌內(nèi)Ca 的水平，+ 2+促進血管收縮，并增加血管壁對升壓物質(zhì)的反應性。利尿藥促進Na 排出，減少血管內(nèi) Ca的含量，使血管壁張力下降，外周阻力下降，因此可以降低心臟的后負荷，改善心功能，減輕CHF的癥狀。
對CHF有水腫或有明顯充血、淤血患者效果好，無上述癥狀者，應用利尿藥并無意義，反而會因激活神經(jīng)內(nèi)分泌功能，興奮RAAS，增加血漿NA水平，產(chǎn)生不利影響。
�、佥p度CHF，中效能利尿藥：噻嗪類;
�、趪乐谻HF，高效能利尿藥：呋塞米;
�、跜HF伴高醛固酮血癥，低效能利尿藥 (保鉀利尿藥)：螺內(nèi)酯。
久用利尿藥的不良反應包括：低血鉀、低鎂、低鈉，還可以導致糖代謝紊亂，高血脂癥，激活RAAS系統(tǒng)，后者是CHF發(fā)病中的惡化因素。
注：醛固酮是導致左室肥厚和CHF的重要病理生理機制之一。心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞中存在大量醛固酮受體，①參與心肌重構(gòu)過程，引起心肌纖維化;②引起水鈉潴留;③減少血鎂、血鉀，誘發(fā)心律失常和猝死;④減少心肌細胞攝取兒茶酚胺，加強NA致心律失常作用等。醛固酮與受體結(jié)合后的這些作用都能促進心臟功能障礙和CHF惡化。螺內(nèi)酯通過阻斷醛固酮受體，拮抗醛固酮的上述作用，所以些教科書將螺內(nèi)酯單獨歸為醛固酮拮抗藥，在多項臨床實驗研究中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可以使CHF患者死亡率下降30%。
(三)血管擴張藥
[藥理作用及應用]
血管擴張藥通過各自不同的作用機制，阻斷 CHF 時神經(jīng)內(nèi)分泌反應引起的惡性循環(huán)，擴張小靜脈或小動脈產(chǎn)生療效：
1.擴張小動脈，使外周血管阻力即心臟后負荷降低而增加心輸出量。適用于心輸出量明顯減少而外周阻力升高的患者。這類藥物包括：肼屈嗪 (抗高血壓藥)和鈣通道阻滯藥：氨氯地平等。
2.擴張小靜脈，使回心血量減少，降低左室舒張末壓而減輕心臟前負荷。適用于肺靜脈壓明顯升高，肺部淤血癥狀明顯的患者。這類藥物包括：硝酸酯類藥物 (抗心絞痛藥。)
3.均衡性擴張血管，可以改善上訴兩種癥狀。適用于心輸出量低而肺靜脈壓高，有肺部淤的患者。這類藥物包括：哌唑嗪 (α
1受體阻斷藥)和硝普鈉 (抗高血壓藥)。
4.改善左室舒張期順應性。CHF時，左室舒張末壓的增高大于左室舒張末容積的增高，表明左室舒張末期順應性降低。血管擴張藥可以降低左室舒張末壓，使心肌的收縮與舒張更趨于一致。血管擴張藥不僅能改善 CHF 的癥狀，還能降低病死率，提高患者生活質(zhì)量，但藥物尚不能替代強心苷的正性肌力作用。故藥物的選擇應用應根據(jù)病因、病情而定。
現(xiàn)在認為，血管緊張素 Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)以及AT1受體阻斷藥，不應歸類為血管擴張藥。
[注意事項]
(四)血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥及相關受體阻斷藥
1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACE)抑制藥
[作用機制]
1)抑制ACE，明顯減少血液循環(huán)和局部組織中的AngⅡ量，減輕AngⅡ在CHF時的不利作用;
2)增加緩激肽含量 (現(xiàn)已證明ACE 與激肽酶Ⅱ是同一種物質(zhì))，通過刺激 NO、cGMP、血管活性前列腺素PGI2的產(chǎn)生，發(fā)揮擴張血管、拮抗AngⅡ、抑制血管和心肌生長的作用;
3)抑制心肌重構(gòu)，AngⅡ作用于AT 受體后，引起細胞增殖和心肌重構(gòu)。ACEI減少AngⅡ生成，阻止AngⅡ、NA、醛固酮的促生長作用，并增強緩激肽抑制心肌重構(gòu)的作用。
2. AngⅡ受體 (AT)阻斷藥
血管緊張素受體AT 有四種亞型，在人類心肌中AngⅡ受體有兩種亞型：AT和 AT ，AT主要分布在心血管、腎、肺、神經(jīng)系統(tǒng)，AT主要分布在腎上腺髓質(zhì)、腦組織。AngⅡ的心血管作用主要由AT 介導，AT 的生理作用尚未完全清楚。
氯沙坦 (losartan)、依白沙坦 (irbesartan)是AT的非肽類阻斷藥，
[藥理作用]
1)拮抗AngⅡ?qū)π难芟到y(tǒng)的生物學作用，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、左室重構(gòu)及心肌纖維化。
2)藥物對腎臟有一定的保護作用，可拮抗 AngⅡ所致腎小球、近端腎小管肥大;腎小球增殖及腎小球硬化、入球出球小動脈痙攣，改善腎血液動力學。臨床除用于治療高血壓，還適用于治療由腎素活性提高，AngⅡ增多所致CHF。
(五)β受體阻斷藥
20世紀70年代前，認為 β受體阻斷藥的負性肌力、負性頻率作用，禁用于治療CHF。直到20世紀70年代中期，大規(guī)模的臨床實驗證明長期應用 β 受體阻斷藥能給大多數(shù)CHF患者帶來益處，降低死亡率，開創(chuàng)了拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)活性治療CHF的新途徑。目前是臨床上一類治療CHF的常規(guī)用藥。
常用藥物為非選擇性 β 受體阻斷藥，如卡維地洛 (carvedilol)，可以阻斷 β、β和α 受體。該藥是FDA批準用于延長心衰進展、降低發(fā)病與死亡率綜合的唯一 β受體阻斷藥。卡維地洛小劑 (6.25mg)表現(xiàn)出對β受體選擇性，大劑量 (25mg`)兼能阻斷β β、1 1 2α受體，表現(xiàn)出較全面的抗腎上腺素能作用。
[藥理作用與機制]
1.抗交感神經(jīng)作用：拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性、減慢心率、抗心律失常;抑制外周血管收縮;抑制RAAS 系統(tǒng)激活;抑制CHF 時高濃度的 NA 對心肌的直接毒性作用，抑制由于NA過多導致的鈣超載、細胞能量消耗、線粒體損傷，從而避免心肌壞死;
2.上調(diào) β受體作用;CHF時β受體下調(diào)，導致 β受體對正性肌力藥物反應性減弱;
3.由于藥物是非選擇性阻 β受體阻斷藥，還可以阻斷突觸前膜 β受體，抑制NA釋放;
4.阻斷 α受體 (CHF時α受體上調(diào))，擴張血管，抑制心肌重構(gòu);
5.抗氧化、抗炎作用。
[臨床應用]
適用于各種原因?qū)е碌?CHF，但療效最好的是擴張性心肌病或缺血性心肌病導致的 CHF患者。
[不良反應]
1.血壓降低;
2.心動過緩和心臟傳導阻滯。
[注意事項]
有以下情況者應忌用或慎用 β受體阻斷藥：
1.急性CHF;因為在急性CHF時，交感神經(jīng)興奮是維持心輸出量和組織灌注的主要代償機制。
2.伴有哮喘、低血壓、心動過緩 (心率<60次/min=、Ⅱ度以上房室傳導阻滯患者;
3.紐約心臟病協(xié)會 (NYHA)心功能分級為Ⅲ級的不穩(wěn)定CHF和Ⅳ級患者;
4.長期用藥后不能突然停藥，以免出現(xiàn)停藥反應。
(六)其他抗CHF藥
1.磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (phosphodiesterase-Ⅲ inhibitor, PDE-Ⅲ 抑制劑)磷酸二酯酶 (PDE)有7種亞型，廣泛分布在心肌、平滑肌、血小板及肺組織中。心肌細胞和血管平滑肌細胞內(nèi)主要是PDEⅢ，是降解細胞內(nèi)cAMP主要的亞型。
[作用機制]
�、僖种屏姿岫ッ涪蟮幕钚�，增加心肌細胞中 cAMP 含量，激活局部分布的蛋白激酶A(PKA)，使受磷蛋白磷酸化，解除了受磷蛋白對肌漿網(wǎng)的的抑制作用。這樣肌漿網(wǎng)即可以從細胞漿中攝取Ca2+ 2+，引起心臟舒張，又可釋放Ca 引起心臟收縮。
�、谝种屏姿岫ッ涪蟮幕钚裕黾友芷交〖毎衏AMP 含量，引起血管舒張，特別對靜脈容量與肺血管床擴張較明顯。(血管平滑肌中 cAMP、cGMP升高均舒張血管)。
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