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2017藥學(xué)知識(shí)點(diǎn)歸納：制劑中藥物的穩(wěn)定性
2017年執(zhí)業(yè)藥師考試在即，yjbys幫大家梳理藥學(xué)知識(shí)點(diǎn)——制劑中藥物的穩(wěn)定性，以方便大家更好的備考和復(fù)習(xí)。
一、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑
主要有兩種形式：水解和氧化
1.水解
水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類(包括內(nèi)酯)、酰胺類(包括內(nèi)酰胺)等。
2.氧化
如酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化
3.其他反應(yīng)
(1)異構(gòu)化
異構(gòu)化分為光學(xué)異構(gòu)和幾何異構(gòu)兩種，通常藥物的異構(gòu)化使生理活性降低甚至沒(méi)有活性。
�、俟鈱W(xué)異構(gòu)化：光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)作用。
�、趲缀萎悩�(gòu)化：有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2，6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。
(2)聚合
兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的過(guò)程。已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過(guò)程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的β-內(nèi)酰胺環(huán)裂開(kāi)與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。此過(guò)程可繼續(xù)下去形成高聚物，此類聚合物能誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。
(3)脫羧
一些含羧基的化合物，在光、熱、酸、堿等條件下，失去羧基放出CO2的反應(yīng)。如普魯卡因的水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。
(4)脫水
糖類，如葡萄糖和乳糖可發(fā)生脫水反應(yīng)生成5-羥甲基糖醛。
二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性的方法
1.處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法
在液體藥物制劑中，溶液的pH、緩沖劑(廣義酸堿催化)、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、賦形劑與附加劑等都可能影響主藥的穩(wěn)定性。
(1)pH值的影響。
許多酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH-的催化，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，其水解速度主要由溶液的pH值決定。pH值很低時(shí)，主要是酸催化，pH值較高時(shí)，主要是堿催化。
(2)廣義酸堿催化的影響。
按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)稱為廣義酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)稱為廣義堿。
有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽及其相應(yīng)的酸均為廣義酸堿，對(duì)某些藥物的水解有催化作用。
(3)溶劑的影響。
對(duì)于水解的藥物，采用非水溶劑能否使其穩(wěn)定，可根據(jù)下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來(lái)決定。
式中，k為反應(yīng)速度常數(shù);ε為溶劑介電常數(shù);k∞為ε趨向∞時(shí)的反應(yīng)速度常數(shù);ZA、ZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。
(4)離子強(qiáng)度的影響。
對(duì)于水解的藥物，離子強(qiáng)度對(duì)降解速度是否影響，可根據(jù)下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來(lái)決定。
式中，k為降解反應(yīng)速度常數(shù)，k0為溶液無(wú)限稀釋(μ=0)時(shí)的速度常數(shù)，μ為離子強(qiáng)度，ZAZB是溶液中藥物和離子所帶的電荷。
(5)表面活性劑的影響。
一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，但應(yīng)注意，有時(shí)表面活性劑也會(huì)加快藥物的降解，如吐溫80可使維生素D穩(wěn)定下降。
(6)處方中輔料的影響。
如用聚乙二醇做基質(zhì)會(huì)促進(jìn)氫化可的松軟膏中藥物的降解。
2.環(huán)境因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法
(1)溫度的影響。
一般說(shuō)來(lái)，溫度升高，反應(yīng)速度加快。Arrhenius提出了如下方程：
k=Ae-E/RT
式中，k是反應(yīng)速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對(duì)溫度。Arrhenius公式定量地描述溫度與反應(yīng)速度之間的指數(shù)關(guān)系，是藥物制劑穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。
(2)光線的影響。
如濃度為2%的強(qiáng)效速效降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌，但對(duì)光極為敏感，可采取避光措施增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。
(3)空氣(氧)的影響。
一般在溶液中和容器空間內(nèi)通入惰性氣體(如二氧化碳或氮?dú)?，以置換排除其中的氧，也可采取真空包裝。
另一重要抗氧化措施是加入抗氧劑，焦亞硫酸鈉(或亞硫酸氫鈉)常用于弱酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥液中。
(4)金屬離子的影響。
要避免金屬離子的影響，應(yīng)使用純度較高的原輔料，操作過(guò)程不要使用金屬器具，同時(shí)還可加入金屬螯合劑如依地酸二鈉(常用量為0.005%~0.05%)或枸櫞酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑。
(5)濕度和水分的影響。
(6)包裝材料的影響。
【習(xí)題一】影響制劑中藥物降解的處方因素是(ABC)。
A.溶劑
B.離子強(qiáng)度
C.PH值
D.溫度
E.水份
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