2017《臨床藥理學(xué)》考點(diǎn)解析：藥物臨床試驗(yàn)

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　　1、藥物臨床試驗(yàn)概述

　　(1)※概念 ：指任何在人體(病人或健康志愿者)進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性

　　(2)目的： 確定試驗(yàn)用新藥的有效性和安全性

　　(3)內(nèi)容：臨床試驗(yàn)、生物等效性試驗(yàn)

　　2、 臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益的保障：知情同意書、倫理委員會(huì)

　　3、 ※※我國(guó)關(guān)于藥物的臨床試驗(yàn)的分期

　　(1)新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。

　　(2)新藥的臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

　�、衿谛滤幣R床試驗(yàn)

　�、衿谛滤幣R床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是新藥臨床試驗(yàn)的起始階段。

　　觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。

　　內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究。

　　試驗(yàn)對(duì)象為健康志愿者(20~30例)

　　Ⅱ期新藥臨床試驗(yàn)

　　Ⅱ期新藥臨床試驗(yàn)隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。

　　對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。

　　治療作用初步評(píng)價(jià)階段，試驗(yàn)對(duì)象為病人(100例)。

　　其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。

　　此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。

　　試驗(yàn)設(shè)計(jì)的“四性原則”

　　Ⅲ期新藥臨床試驗(yàn)

　　擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。

　　應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則。進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。

　　治療作用確證階段。

　　其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充份的依據(jù)。

　　試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。

　　應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。

　　病例數(shù)：試驗(yàn)組≥300例。

　　單一適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照100對(duì)，另200例開(kāi)放試驗(yàn)

　　2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照200對(duì)，另有100例開(kāi)放試驗(yàn)

　�、羝谛滤幣R床試驗(yàn)

　　新藥上市后監(jiān)測(cè)。

　　在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見(jiàn)不良反應(yīng))。

　　開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。病例數(shù)：>2000例

　　1、※GCP定義：藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、檢查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告全過(guò)程，以保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全，保證藥物臨床試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、公正，結(jié)果科學(xué)可靠。

　　2、※知情同意書的主要內(nèi)容：應(yīng)包括藥物臨床試驗(yàn)的基本信息、受傷害的受試者獲得治療與賠償?shù)臋?quán)利、受試者參與研究的利益與風(fēng)險(xiǎn)等。

　　3、倫理委員會(huì)應(yīng)由多學(xué)科背景的人員組成，至少5人，倫理審查會(huì)議嚴(yán)格執(zhí)行回避制度，與受審臨床試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)的委員不能參加會(huì)議。

　　4、化學(xué)藥品六類、已有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品只需要做生物利用度實(shí)驗(yàn)和生物等效性實(shí)驗(yàn)

　　5、SOP(藥物臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程)

　　6、藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則：代表性原則、重復(fù)性原則、隨機(jī)性原則、合理性原則

　　一、 ※藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則及分類是什么?

　　答：藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則：代表性原則、重復(fù)性原則、隨機(jī)性原則、合理性原則

　　試驗(yàn)設(shè)計(jì)分類

　　1、 對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　(1) 安慰劑對(duì)照(陰性對(duì)照)：

　　※①安慰劑的藥理效應(yīng)¾劑量效應(yīng)相關(guān)性②安慰劑的不良反應(yīng)¾ 劑量效應(yīng)相關(guān)性

　　(2) 陽(yáng)性對(duì)照：臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品

　　(3) 平行對(duì)照：是進(jìn)行探索性和確證性臨床試驗(yàn)最簡(jiǎn)單、常用

　　(4) 交叉對(duì)照：用于比較、觀察兩個(gè)試驗(yàn)階段、兩種試驗(yàn)藥物的同一種藥物兩種或多種不同配方的臨床療效(如生物等效性或臨床等效性試驗(yàn))，常用2X2交叉設(shè)計(jì)

　　2、 隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　(1)單純隨機(jī)(擲幣法、隨機(jī)數(shù)字表法)

　　(2)區(qū)組隨機(jī)(區(qū)組隨機(jī)表)

　　(3分層分段均衡隨機(jī)

　　3、盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　分類：雙盲、單盲、三盲、雙盲雙模擬

　�、烹p盲法的目的是為了排除病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響

　　⑵單盲法，僅對(duì)病人保密而不對(duì)醫(yī)生保密

　　‚臨床試驗(yàn)中以雙盲法作為優(yōu)先選擇的方法。

　　二、※簡(jiǎn)述藥物臨床試驗(yàn)的分期和內(nèi)容

　　三、※如何設(shè)計(jì)新藥耐受性試驗(yàn)?

　　答：1、單次給藥耐受性試驗(yàn)

　　(1)受試者：健康成人(18~40歲)，從初始劑量到最大劑量間設(shè)5組，一般5~8人/組，低劑量2~4人/組，接近治療量6~8人/組

　　(2)劑量設(shè)計(jì)：①最小劑量的計(jì)算：以藥效結(jié)果計(jì)算：按二種動(dòng)物的EDmin 的1/60

　　從LD50 結(jié)果計(jì)算：用二種動(dòng)物的LD50 的1/600

　　從長(zhǎng)期毒性結(jié)果計(jì)算：二種動(dòng)物出現(xiàn)毒性劑量的1/60

　　從同類藥物臨床治療量的1/60開(kāi)始

　　②最大劑量：相應(yīng)或高于臨床劑量高限，事先設(shè)定好最大的劑量組，但實(shí)際未給出耐受量，可以將此最大劑量定為最大劑量

　�、蹌┝窟f增：n、2n、3n、5n、7n，以后為前一劑量的1/3

　　(3)觀察指標(biāo)：癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、特殊檢查

　　2、多次給藥耐受性試驗(yàn)：

　　四、※如何設(shè)計(jì)新藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)?

　　答：1、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究：(1)劑量：低、中、高三種劑量，每個(gè)劑量組8~12人

　　(2)采血點(diǎn)：吸收相2~3個(gè)點(diǎn)、分布相3~4個(gè)點(diǎn)、消除相4~5個(gè)點(diǎn)，全程采血不少于11個(gè)點(diǎn)

　　(3)檢測(cè)方法：以靈敏專一的檢測(cè)技術(shù)，測(cè)定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

　　2、多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)： (1)劑量：1個(gè)或數(shù)個(gè)劑量

　　(2)采血點(diǎn)：達(dá)穩(wěn)態(tài)測(cè)三次谷濃度，最后同單次給藥

　　(3)檢測(cè)方法：以靈敏專一的檢測(cè)技術(shù)，測(cè)定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

　　五、※如何設(shè)計(jì)生物等效性試驗(yàn)?

　　答：生物等效性是指一種藥物的不同制劑，在相同實(shí)驗(yàn)條件下以相同劑量作用于人體，其吸收程度和速度無(wú)顯著性差異。

　　(1)采用隨機(jī)分組、雙交叉設(shè)計(jì)，確保兩種制劑的實(shí)驗(yàn)條件相同

　　(2)吸收程度和吸收速度的差異，分別以兩種制劑的AUC、Cmax和tmax進(jìn)行比較

　　(3)通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究

　　(4)在藥動(dòng)學(xué)方法不可行時(shí)，也可考慮臨床綜合療效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗(yàn)指標(biāo)等進(jìn)行比較性研究，但需要充分證明所采用方法的科學(xué)性和可比性

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