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執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》復(fù)習(xí)
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執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》復(fù)習(xí) 1
第一章 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的關(guān)系
基本概念
1.定義：在酶的作用下，將藥物轉(zhuǎn)變成極性分子，再排出體外的過程，稱為藥物代謝
2.研究目的：闡明藥理作用特點、作用時程、產(chǎn)生毒副作用的原因
3.藥物在體內(nèi)代謝的化學(xué)變化類型(分類)
藥物代謝的分類(分兩相)
第I相：生物轉(zhuǎn)化(官能團(tuán)的反應(yīng))
藥物分子進(jìn)行氧化、還原、水解、羥基化，引入或使分子暴露出極性基團(tuán)(羥基、羧基、巰基、氨基等)。
第II相：生物結(jié)合(結(jié)合反應(yīng))
I相的產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性分子(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽)共價鍵結(jié)合生成水溶性的物質(zhì)，排出體外。
第一節(jié) 藥物的官能團(tuán)化反應(yīng)(第I相生物轉(zhuǎn)化)
九個標(biāo)題，主要歸為：氧化(羥基化)、還原、水解
一、含芳環(huán)的藥物(氧化)
芳環(huán)的 氧化，生成酚類化合物。一般在立體位阻小的位置
二、含烯鍵和炔鍵的藥物(氧化)
氧化為環(huán)氧化物，再轉(zhuǎn)化為二羥基化合物
三、含飽和碳原子的藥物(氧化)
1.氧化成羥基
2.長碳鏈端基的甲基進(jìn)行ω氧化生成羧基，ω—1氧化為羥基化合物
3.羰基α碳：易氧化為羥基化合物
四、含鹵素的代謝(氧化脫鹵)
一部分鹵代烴與谷胱甘肽結(jié)合排出，其余的氧化脫鹵，生成活性中間體，產(chǎn)生毒性。
例：氯霉素二氯乙�；趸癁轷Ｂ�，產(chǎn)生毒性
五、胺類藥物
N—脫烷基，脫胺，N—氧化
六、含氧的藥物
O—脫烷基，醇的氧化，酮的還原
七、含硫的藥物
與氧類似，S—脫烷基，硫氧化，硫還原
八、含硝基的藥物(還原)
1.硝基經(jīng)還原生成芳香胺類
2.中間經(jīng)過羥胺中間體，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒
九、酯和酰胺藥物的代謝(水解)
1.酯和酰胺的代謝途徑為水解反應(yīng)
2.酰胺較酯水解較慢
3.酯和酰胺的可水解性可用于前藥設(shè)計
第二節(jié) 藥物的結(jié)合反應(yīng)(第Ⅱ相生物結(jié)合)
掌握要點：
�、倜复呋聦�(nèi)源性極性小分子(葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽)結(jié)合到藥物上或藥物經(jīng)第1相生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物上
�、诖x結(jié)果是產(chǎn)生水溶性物質(zhì)，有利于排泄
�、鄯謨刹竭M(jìn)行(活化、結(jié)合)
�、鼙唤Y(jié)合的基團(tuán)一般是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子和巰基
藥物結(jié)合反應(yīng)的類型六類(六個標(biāo)題)：
結(jié)合基團(tuán)：羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子和巰基
例1：代謝與藥物毒性
新生兒不能使氯霉素與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外，引起“灰嬰綜合癥”
例2：白消安的代謝是與谷胱甘肽結(jié)合
谷胱甘肽和酰鹵的結(jié)合是解毒反應(yīng)
五、乙�；Y(jié)合反應(yīng)
1.可經(jīng)乙酰化結(jié)合反應(yīng)代謝的基團(tuán)有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼
2.結(jié)果是：把親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺
例：對氨基水楊酸乙�；x
六、甲基化結(jié)合反應(yīng)
1.特點：降低被代謝物極性和親水性
2.參與甲基化結(jié)合的基團(tuán)為：酚羥基(ArOH)、氨基(NH 2)、巰基(SH)
3.例：腎上腺素，產(chǎn)物為3-O-甲基腎上腺素
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1、簡述先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑。
(1)從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)：來源于植物、動物、微生物、海洋生物等，如青蒿素。
(2)通過分子生物學(xué)途徑發(fā)現(xiàn)：如組胺。
(3)通過隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn)：如青霉素。
(4)從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)：如磺胺。
(⑤)從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)：如異煙肼。
(6)從臨床藥物的副作用或老藥新用途中發(fā)現(xiàn)：如氯丙嗪。
(7)通過計算機(jī)輔助藥物篩選尋找。
2、簡述先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法。
(1)烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造，包括構(gòu)造同系物、運用插烯原理、變換環(huán)結(jié)構(gòu)、改變官能團(tuán)。
(2)運用生物電子等排體原理，如使用環(huán)等當(dāng)體：西咪替丁→雷尼替丁→法莫替丁。
(3)運用前藥原理，通過將原藥與無毒性的暫時結(jié)合的載體以共價鍵形式相結(jié)合，得到在體外無活性或活性較小，需在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化生成活性物質(zhì)的藥物。
(4)設(shè)計軟藥，通過設(shè)計安全而溫和的藥物，以降低藥物的毒副作用。
(5)設(shè)計硬藥，通過設(shè)計在體內(nèi)不能代謝或極少代謝的藥物，避免毒性代謝產(chǎn)物的生成，提高用藥安全性。
(6)設(shè)計孿藥，一種方法與前藥類似，使孿藥進(jìn)入體內(nèi)分解為兩個原藥；另一種方式是設(shè)計在體內(nèi)不裂解的藥物。
3、簡述前藥修飾的目的及作用。
(1)提高藥物的選擇性
(2)增加藥物的穩(wěn)定性
(3)延長藥物作用時間
(4)克服首過效應(yīng)，改善藥物的吸收，提高生物利用度
(5)改善藥物的溶解性
(6)降低藥物的毒副作用
(7)實現(xiàn)藥物的靶向定位
4、簡述前藥、軟藥、硬藥三者之間的區(qū)別。
前藥與軟藥的區(qū)別在于，前藥本身沒有活性或活性較小，到體內(nèi)經(jīng)代謝后發(fā)揮活性，而軟藥本身有活性，經(jīng)體內(nèi)代謝后失活。軟藥與硬藥的區(qū)別在于，盡管它們本身均具有活性，但軟藥在體內(nèi)更容易被代謝失活并排除體外，而硬藥在體內(nèi)很難被代謝和排除體外。
5、簡述手性藥物的活性區(qū)別，并舉例說明。
手性藥物的活性區(qū)別有如下幾種情況：
�、賰蓚�對映體具有等同或相近的同一活性，如美西律、索他洛爾的對映體具有相同的藥理作用，臨床使用它們的外消旋體。
�、谝粋�對映體有活性，而另一個對映體的活性較弱或無活性，如布洛芬的(s)-異構(gòu)體活性要強(qiáng)于(R)-異構(gòu)體。
�、蹆蓚�對映體具有相反的生理活性，如多巴酚丁胺的兩種對映體均有β1受體激動作用，但左旋體激動α1受體，右旋體阻斷1受體，外消旋體能增加心肌收縮力，不增加心律和血壓。
�、芤粋�對映體具有正常生理活性，另一個對映體具有毒副作用，如沙利度胺的R)異構(gòu)體有鎮(zhèn)靜作用，而($)異構(gòu)體有強(qiáng)烈的致畸作用。
6、什么是立體異構(gòu)體？請簡述立體異構(gòu)體對藥效的影響并舉例。
藥物的立體異構(gòu)體是指分子中原子種類的數(shù)量相同，但由于鍵的排列不同，而有不同的三維結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生異構(gòu)體。立體異構(gòu)體包括：對映異構(gòu)體（光學(xué)異構(gòu)體）和非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體主要是由于分子中原子或取代基的三維空間排列不同而導(dǎo)致的不可重疊的鏡像對稱體；非對映異構(gòu)體是指雙鍵和環(huán)的幾何異構(gòu)體。由于生物機(jī)體中的各組織、各生物膜上的蛋白質(zhì)以及受體（酶）的蛋白結(jié)構(gòu)均是三維的，對配體藥物的吸收、分布、排泄均有立體選擇性，因此藥物的立體結(jié)構(gòu)會導(dǎo)致藥效上的差別。同時，藥物在與受體結(jié)合時，藥物的三維結(jié)構(gòu)與受體的互補(bǔ)性（匹配性）越大，三維結(jié)構(gòu)越契合，所產(chǎn)生的生物活性也越強(qiáng)。
�、偎幬锓肿又谢鶊F(tuán)間的距離對藥效的影響。乙烯雌酚：反式乙烯雌酚具有類以雌二醇的藥理活性，而順式無活性。
�、趲缀萎悩�(gòu)體對藥效的影響。氯普噻噸：順式異構(gòu)體構(gòu)象與多巴胺受體的底物多巴胺優(yōu)勢構(gòu)象接近，其順式異構(gòu)體抗精神病活性比反式強(qiáng)5~10倍。
�、蹖τ钞悩�(gòu)體對活性的影響：一種對映異構(gòu)體有活性，而另一種對映異構(gòu)體沒有活性，如氯霉素；不同對映異構(gòu)體具有同類型的活性，如異丙腎上腺素；不同對映異構(gòu)體可顯示出不同類型的生物活性，如麻黃堿可收縮血管舒張支氣管，偽麻黃堿幾乎不收縮血管只增高血壓；兩個對映異構(gòu)體顯示相同且相等的生物活性，如氯喹；兩種對映異構(gòu)體產(chǎn)生相反的作用，如多巴酚丁胺④構(gòu)象異構(gòu)體對活性的影響：作用于不同的受體產(chǎn)生不同的活性，如組胺；只有特異性的優(yōu)勢構(gòu)象才產(chǎn)生最大活性，如多巴胺；等效構(gòu)象，如維甲酸。
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