公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試衛(wèi)生毒理學(xué)：影響毒性作用的因素
導(dǎo)語：有關(guān)物種差異對毒物代謝轉(zhuǎn)化影響的陳述應(yīng)該是怎樣的?下面我們一起來看看關(guān)于公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試衛(wèi)生毒理學(xué)：影響毒性作用的因素的相關(guān)內(nèi)容吧。
一、毒物因素
(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)
化學(xué)結(jié)構(gòu)決定外源化學(xué)物將會發(fā)生的代謝轉(zhuǎn)化的類型及可能干擾的生化過程�；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與其毒性之間有一定規(guī)律。
1.碳原子數(shù) 直鏈飽和烴從丙烷(甲烷和乙烷是惰性氣體)起，隨著碳原子數(shù)增多，3～9，麻醉作用增強;但達到9個碳原子之后，反而減弱。
2.取代基團 烷烴類的氫被鹵素取代后毒性增強，取代得越多，毒性越大。如CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl。
3.異構(gòu)體與立體異構(gòu) 苯并[a]芘生物活化形成相應(yīng)的7，8-二氫二醇-9，10-環(huán)氧化物，分子中存在四個手性中心(碳原子7，8，9，和10)，可造成4個同分異構(gòu)物。其中7R，8S，9S，10R的(+)-反鏡像物誘變性和致癌性最高。羥基和環(huán)氧化物是反式(反鏡像物)，R右旋，S左旋，“+”偏振光右轉(zhuǎn)，“-”偏振光左轉(zhuǎn)。
(二)理化性質(zhì)
1.溶解度 脂溶性高者較易透過生物膜，排泄困難，易發(fā)揮毒性。另一方面，同系化合物中，水溶性好的在體液中溶解多，毒性也大。如As2O3(砒霜)>As2S3(雄黃，水溶性小)。
2.解離度 外源化學(xué)物的pKa值。弱酸性、弱堿性有機化合物，只有在pH條件適宜，維持非離子態(tài)時，才易于吸收。
3.揮發(fā)度和蒸氣壓 在常溫下易于揮發(fā)的外源化學(xué)物，容易形成較大蒸氣壓而迅速經(jīng)呼吸道吸收。
苯與苯乙烯LD50值相似，即其絕對毒性相當，但揮發(fā)度不同，實際毒性苯>苯乙烯。
4.分散度 煙、霧、粉塵等氣溶膠物質(zhì)分散度越大，顆粒越小，比表面積越大，生物活性也越強。
(三)雜質(zhì)
某些雜質(zhì)的毒性比本體物質(zhì)還大，可明顯影響受試物質(zhì)的毒性。如除草劑2，4，5-T中混有的TCDD，TCDD對雌性大鼠的經(jīng)口LD50為2，4，5 -T萬分之一，胚胎毒性僅為400萬分之一。2，4，5-T的胚胎毒性是由TCDD所致，而與2，4，5-T本身無關(guān)。
二、機體因素
(一)種屬、品系
不同物種的動物由于其解剖、生理、代謝等方面的差別，根本原因是基因組的不同，從而毒性表現(xiàn)出不同的敏感性。
種屬差異除表現(xiàn)在毒性效應(yīng)強度(量)的差別外，也可表現(xiàn)為質(zhì)毒性效應(yīng)性質(zhì)(質(zhì))的差別。2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進行N-羥化，進而與硫酸結(jié)合形成硫酸酯呈現(xiàn)強致癌性;但在豚鼠體內(nèi)則不發(fā)生N-羥化，故不致癌。
(二)性別、年齡
雌雄兩性的毒性敏感性差異，性激素的性質(zhì)和水平起了關(guān)鍵性作用。
年齡不同的動物對外源化學(xué)物的敏感性常不同。年幼未發(fā)育完善對毒性作用的反應(yīng)要比成年動物敏感。老年動物組織器官的功能衰退，毒性反應(yīng)與更為敏感。
(三)生理狀態(tài)和病理狀態(tài)
妊娠�？蓪�(dǎo)致動物對外源化學(xué)物的敏感性發(fā)生改變。
①先天性遺傳缺陷者往往可加劇毒作用。②肝、腎病變尤為敏感。血清α1-抗胰蛋白酶缺乏癥-慢性阻塞性肺疾患。具有著色性干皮病.共濟失調(diào)性毛細血管擴張病-紫外線、烷化劑及某些致癌物敏感。
(四)營養(yǎng)狀態(tài)
機體的營養(yǎng)狀態(tài)可影響外源化學(xué)物的代謝、貯存，進而影響其毒性作用。飲食中蛋白質(zhì)缺乏使酶蛋白合成減少、血漿蛋白水平下降，發(fā)揮毒作用。
三、接觸條件
(一)接觸途徑
途徑不同，首先到達的組織器官以及吸收速度和吸收率也不同，毒作用性質(zhì)和強度會有差異。一般：靜脈注射>吸入>腹腔注射≥肌內(nèi)注射>經(jīng)口>經(jīng)皮。
(二)溶劑和助溶劑
溶劑和助溶劑可與受試物相互作用，改變的理化性質(zhì)和生物活性，影響其生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。濃度(稀釋度)、總體積也會影響其毒性。
四、環(huán)境因素
(一)氣象條件
1.氣溫 環(huán)境溫度可改變通氣、循環(huán)、體液(汗液、尿液生成量)、中間代謝等生理功能并影響外源化學(xué)物吸收、代謝，從而引起毒性變化。
2.氣濕 高氣濕，尤伴高氣溫可使經(jīng)皮膚吸收速度加快。皮膚角質(zhì)層的水合作用、黏附作用加強。
(二)季節(jié)和晝夜節(jié)律
生物體功能活動由周期性變動�？赡苁巧矬w對光周期循環(huán)反應(yīng)，適應(yīng)環(huán)境變化的一種能力。給大鼠注射一定量的迦地那鈉，睡眠時間表現(xiàn)出季節(jié)差別：春季最長;而秋季最短。
機體的敏感性還隨著晝夜節(jié)律發(fā)生變化。
五、外源化學(xué)物聯(lián)合作用
(一)聯(lián)合毒作用的概念
兩種或兩種以上的外源化學(xué)物同時或前后相繼進入機體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用稱為聯(lián)合毒作用。
(二)聯(lián)合毒作用的類型
1.相加作用 兩種或兩種以上化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒效應(yīng)強度等于各化學(xué)物單獨作用的毒效應(yīng)之和。
大部分刺激性氣體和具有麻醉作用的毒物表現(xiàn)為相加作用。
2.協(xié)同作用 兩種或兩種以上的化學(xué)物對機體所致的毒效應(yīng)強度大于各化學(xué)物單獨作用的毒效應(yīng)之和。
協(xié)同作用的機制復(fù)雜，可能是一種毒物促進了其他毒物的吸收，或是阻礙了其代謝解毒和排泄過程。
3.拮抗作用 兩種或兩種以上的化學(xué)物的'毒效應(yīng)強度小于各化學(xué)物單獨作用的毒效應(yīng)之和。
可分為功能拮抗、化學(xué)拮抗、處置拮抗、受體拮抗等。
4.獨立作用 兩種或兩種以上的化學(xué)物引起的生物學(xué)效應(yīng)互不干擾，從而表現(xiàn)為各自的毒效應(yīng)。
一般相加作用指 劑量 相加模型，而獨立作用指 反應(yīng) 相加模型。
A1型題
1.有關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)對毒性影響因素的陳述中，不正確的是( )
A.飽和脂肪烴(達到9個碳原子以后)隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用增強
B.飽和脂肪烴甲烷和乙烷是惰性氣體可引起窒息
C.苯并[a]芘生物活化所能形成的4個同分異構(gòu)物中，7R，8S，9S，10R的(+)-反鏡像物致癌性最高。
D.碳原子數(shù)相同時不飽和鍵增加可增加其毒性，如乙烷<乙烯<乙炔
E.烷烴類的氫被鹵素取代后毒性增強，取代得越多，毒性越大
[答疑編號501110040101]
『正確答案』A
2.下列有關(guān)物種差異對毒物代謝轉(zhuǎn)化影響的陳述中，正確的是( )
A.物種差異只能表現(xiàn)為代謝酶含量及活力的差異
B.物種差異原因在于某些物種代謝反應(yīng)類型的缺陷
C.物種差異不表現(xiàn)為對毒物代謝途徑的差異
D.物種差異根本原因是基因組的不同，從而毒性表現(xiàn)出不同的敏感性
E.2-乙酰氨基芴在豚鼠呈現(xiàn)強致癌性;但在大鼠不發(fā)生N-羥化，故不致癌
[答疑編號501110040102]
『正確答案』D
3.有關(guān)化學(xué)物的聯(lián)合作用中相加作用和獨立作用的區(qū)別，正確的解釋是( )
A.一般相加作用指反應(yīng)相加模型，而獨立作用指劑量相加模型
B.一般相加作用指劑量相加模型，而獨立作用指反應(yīng)相加模型
C.兩者都是劑量相加模型
D.兩者都是反應(yīng)相加模型
E.毒理學(xué)上反應(yīng)相加和劑量相加的概念并無嚴格差別
[答疑編號501110040103]
『正確答案』B
4.一般認為，各途徑接觸化學(xué)物后吸收速度和毒性大小的順序是( )
A.靜脈注射>肌肉注射>腹腔注射>經(jīng)口>經(jīng)皮
B.腹腔注射>靜脈注射>肌肉注射>經(jīng)口>經(jīng)皮
C.靜脈注射>腹腔注射>肌肉注射>經(jīng)口>經(jīng)皮
D.腹腔注射>靜脈注射>肌肉注射>經(jīng)皮>經(jīng)口
E.靜脈注射>肌肉注射>經(jīng)口>腹腔注射>經(jīng)皮
[答疑編號501110040104]
『正確答案』C
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