公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試衛(wèi)生毒理學(xué)復(fù)習(xí)資料
毒理學(xué)是一門研究外源因素(化學(xué)、物理、生物因素)對生物系統(tǒng)的有害作用的應(yīng)用學(xué)科。下面是應(yīng)屆畢業(yè)生小編為大家搜索整理的公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試衛(wèi)生毒理學(xué)復(fù)習(xí)資料，希望對大家有所幫助。
化學(xué)毒物一般毒性作用
一、急性毒性作用及其評價
(一)急性毒性的概念
急性毒性是指機體因一次或在24小時內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物而產(chǎn)生的毒效應(yīng)及死亡。
“一次”接觸在經(jīng)口、經(jīng)靜脈途徑染毒時，是指將受試物瞬間給予實驗動物。而當(dāng)經(jīng)皮膚與呼吸道染毒時，則是指在一個規(guī)定期間內(nèi)使實驗動物持續(xù)接觸外源化學(xué)物。
24小時內(nèi)分多次給予，<3次。
(二)急性毒性試驗?zāi)康呐c常用參數(shù)
1.試驗?zāi)康?/p>
(1)獲得急性毒性參數(shù)(LD50最重要)，進行急性毒性分級。
(2)觀察中毒表現(xiàn)、毒作用強度、死亡情況，闡明劑量-反應(yīng)關(guān)系和毒效應(yīng)的特征，估計對人危害性。
(3)為亞慢性、慢性及其他毒理學(xué)試驗的劑量設(shè)計和觀察指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。
(4)為急性中毒治療和中毒機制提供線索。
2.常用參數(shù)
�、侔霐�(shù)致死劑量(LD50)是對受試毒物進行急性毒性分級的主要依據(jù);②絕對致死劑量(LD100)、最小致死劑量(LD01)、最大耐受劑量或濃度(LD0)。
(三)急性毒性試驗設(shè)計
1.實驗動物的選擇 選擇原則：反應(yīng)與人近似;操作方便;易于飼養(yǎng);易于獲得。
以選擇哺乳動物為主。嚙齒類動物多選擇大鼠 。
急性毒性試驗通常要求使用剛成年的動物：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、狗10～15kg。體重變異范圍不得超過平均體重的20%。
要求每組10只，雌雄各半。檢疫適應(yīng)期一般為5～7天。
2.染毒途徑的選擇 一般根據(jù)實驗?zāi)康�、受試物的性質(zhì)和用途以及人類接觸該物質(zhì)的實際途徑和方式選擇染毒途徑。
灌胃針或?qū)Ч苋径�。灌胃體積應(yīng)一致，以ml/kg體重或ml/g計。具體為：小鼠0.2～1.Oml/只，大鼠<5ml/只，家兔和狗<5ml/kg體重。
3.染毒劑量與分組 分組數(shù)與染毒劑量往往需要通過預(yù)備實驗來確定。正式實驗一般設(shè)5～7個劑量組，組距：( LD100-LD0)/(組數(shù)-1)。
4.毒效應(yīng)觀察 應(yīng)注意記錄發(fā)生中毒癥狀的時間、表現(xiàn)的特點和程度、發(fā)生發(fā)展過程、死亡的時間及各組死亡的動物數(shù)。
染毒前后、處死前測量體重。動物及時進行大體剖檢，肉眼觀察疑有病變并存活24小時者可做病理組織學(xué)檢查。
5.觀察持續(xù)時間 一般要求14天總死亡數(shù)。
(四)急性毒性評價
LD50外，更重要的是全面觀察動物的各種反應(yīng)和變化。LD50只是一個界點劑量。故還需將劑量-反應(yīng)曲線斜率及毒作用特征等考慮在內(nèi)，才能作出全面評價。
二、局部毒性作用及其評價
(一)皮膚刺激試驗皮膚
刺激是指皮膚接觸外源化學(xué)物后局部產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。腐蝕是指皮膚局部產(chǎn)生的不可逆性組織損傷。
研究(Draize試驗)常用的動物是家兔和豚鼠，家兔至少4只，大鼠10只。受試物0.5ml(g)涂于經(jīng)備皮的皮膚上，覆蓋固定。時間為4小時。之后第1、24、48小時觀察反應(yīng)(紅斑形成、紫紅色紅斑并有焦痂形成、水腫形成、水腫隆起)，按其嚴(yán)重程度評分并評價刺激強度。
(二)皮膚致敏試驗
選擇豚鼠作為實驗動物。每天涂皮或皮內(nèi)注射受試物溶液，共14天，此階段稱為誘導(dǎo)階段。間隔10～14天后，用激發(fā)劑量(通常低于誘導(dǎo)劑量)再皮內(nèi)注射1次(稱為激發(fā)階段)，觀察有無皮膚反應(yīng)及反應(yīng)程度并評分。
(三)眼刺激試驗
4只家兔，兔眼一側(cè)結(jié)膜囊內(nèi)滴入受試物，另一側(cè)對照。根據(jù)結(jié)膜、角膜和虹膜的反應(yīng)，按分級標(biāo)準(zhǔn)進行評分。
(四)黏膜刺激試驗
三、蓄積毒性作用及其評價
(一)蓄積作用的概念
外源化學(xué)物連續(xù)或反復(fù)多次地與機體接觸，當(dāng)其吸收速度超過生物轉(zhuǎn)化和排泄的速度時，在體內(nèi)的總量就會逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為蓄積作用。蓄積作用是發(fā)生慢性中毒的基礎(chǔ)。
1.物質(zhì)蓄積 化學(xué)分析的方法能夠測出機體內(nèi)存在該物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物時。
2.功能蓄積(損傷蓄積) 多次接觸一定時間后，雖不能測出該物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物，但機體有慢性中毒的癥狀出現(xiàn)。
(二)蓄積毒性試驗方法(蓄積系數(shù)法)
多次染毒累積總劑量與一次接觸該物質(zhì)產(chǎn)生相同效應(yīng)的劑量的比值，即為蓄積系數(shù)(K值)。分級：<1 高度;1～ 明顯;3～ 中等;5～輕度蓄積。
四、亞慢性、慢性毒性作用及其評價
(一)亞慢性、慢性毒性概念
亞慢性毒性是指機體在較長時 間內(nèi)、連續(xù)或反復(fù)多次接觸外源化學(xué)物而產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。所謂“較長時間”相當(dāng)于生命周期的1/10(對于嚙齒類動物為1～6個月)。
慢性毒性是指機體長期(甚至終生)連續(xù)或反復(fù)多次接觸低劑量的外源化學(xué)物而產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。
(二)試驗?zāi)康呐c常用參數(shù)
1.亞慢性、慢性毒性試驗?zāi)康?/p>
(1)探討長期染毒條件下，受試物毒作用性質(zhì)、特點、毒效應(yīng)的類型、靶器官和中毒機制。
(2)觀察長期接觸受試物毒作用的可逆性。
(3)研究受試物的亞慢性毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定其觀察到有害作用的最小劑量(LOAEL)和未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)。
(4)估計長期接觸受試物的危險性，為制定其安全限量標(biāo)準(zhǔn)以及進行危險度評價提供毒理學(xué)依據(jù)。
2.常用參數(shù)
�、僮钚∮凶饔脛┝�(MEL)：又稱閾劑量。通常獲得的是LOAEL;②最大無作用劑量(NEL)：在實際工作中獲得的`是NOAEL。
(三)試驗設(shè)計
亞慢性毒性試驗最常用，重點介紹。
1.試驗期限 無完全統(tǒng)一的認識。一般認為在環(huán)境毒物中，需連續(xù)接觸3～6個月，但在工業(yè)毒物中1～3個月即可。(慢性：1年以上或2年。)
2.實驗動物選擇 一般要求選擇兩個動物種屬，即嚙齒類(如小鼠、大鼠)和非嚙齒類(如狗、猴)。大鼠常用Wistar和Sprague-Dawley品系。個體選擇一般選擇未成年的健康動物，大鼠80/100g(6～8周齡)。每組小動物數(shù)不少于20只，大動物不少于6～8只。如需要在實驗過程中處死部分動物，則每組動物數(shù)要相應(yīng)增加。性別為雌雄各半。(慢性：初斷乳的動物。大鼠40～60只。)
3.染毒途徑 染毒途徑的選擇應(yīng)盡量模擬人類在環(huán)境中接觸該受試物的途徑或方式，并與預(yù)期進行慢性毒性試驗的接觸途徑相一致。
主要有經(jīng)消化道、經(jīng)呼吸道和經(jīng)皮膚三種。①經(jīng)消化道：大鼠灌胃法，食品用喂飼法，摻入量8 g/100g。大動物通常使用膠囊法染毒;②經(jīng)呼吸道：染毒受試物濃度穩(wěn)定后，吸入時間2～6小時/天;③經(jīng)皮膚：每天染毒4～6小時，防舔食。每天染毒時間一致，宜上午，先給藥后進食。
4.染毒劑量與分組 為了得到明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，一般至少設(shè)三個劑量組和一個陰性對照組。高劑量組應(yīng)能引起較為明顯的毒效應(yīng)，但無動物死亡或僅有個別動物死亡(<10%);中劑量組理想時相當(dāng)于LOAEL;低劑量組應(yīng)相當(dāng)于NOAEL。具體劑量可以1/20～1/5LD50為高劑量組劑量，高、中、低各劑量組間距在3～10倍之間，最低不小于2倍。(慢性：以LD50除以10、100、1 000作為三劑量組劑量。)
5.觀察指標(biāo)
(1)一般性指標(biāo) 主要指非特異的觀察指標(biāo)，能綜合反映外源化學(xué)物對于機體的毒性作用，且往往比較敏感。
1)動物體重：綜合反映動物健康狀況最基本的靈敏指標(biāo)之一。對染毒組與對照組的同期體重百分增長率(以接觸受試物開始時的動物體重為100%)進行統(tǒng)計和比較。
2)食物利用率：即動物每食人1O0g飼料所增長的體重克數(shù)。進食減少抑或毒物作用。
3)癥狀：實驗動物在實驗過程中所出現(xiàn)的中毒癥狀及各癥狀出現(xiàn)的先后次序、時間均應(yīng)記錄和分析。
4)一般化驗指標(biāo)：
血象檢測，肝、腎功能和血液生化學(xué)檢測，最大取血量<10%總血量，如大鼠1.5ml(總血量15ml)。
5)臟器系數(shù)：或稱臟/體比值，是指某個臟器的濕重與單位體重的比值，即每100g體重中某臟器所占的質(zhì)量。
(2)系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查 高劑量組和對照組，包括試驗過程中死亡動物均應(yīng)進行系統(tǒng)解剖和肉眼觀察。疑似損傷部位需進一步做組織學(xué)檢查。檢查臟器包括腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、睪丸、卵巢等。其他劑量組取材保存，待查。
(3)特異性指標(biāo) 反映受試物對機體毒作用本質(zhì)的敏感指標(biāo)，效應(yīng)生物學(xué)指標(biāo)，常有助于分析毒作用機制。
(4)可逆性觀察 試驗結(jié)束時，停止染毒，將部分動物繼續(xù)留養(yǎng)2～4周，對已出現(xiàn)變化的指標(biāo)做追蹤進行恢復(fù)期觀察，以判斷有無遲發(fā)效應(yīng)及有害效應(yīng)的可逆性。
(四)亞慢性、慢性毒性評價
對受試物的亞慢性毒性進行評價時，包括三個步驟：①明確毒效應(yīng)：有統(tǒng)計學(xué)差異以及劑量-反應(yīng)關(guān)系;②確定敏感指標(biāo)：發(fā)生在較低劑量組，且最早出現(xiàn)者;③確定LOAEL和NOAEL，最敏感毒效應(yīng)指標(biāo)劑量組劑量即LOAEL。對受試物的做出全面評價。
五、毒性評價試驗
(一)實驗毒性學(xué)試驗的基本原則
有3個基本原則
1.化學(xué)毒物對實驗動物產(chǎn)生的作用，可以外推于人。
2.毒理學(xué)試驗的高劑量原則。
3.選擇成年健康實驗動物和模擬人的接觸途徑。
(二)毒性評價試驗的基本目的
基本目的包括：
1.觀察受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì)。
2.進行劑量-反應(yīng)(效應(yīng))研究。
3.確定毒作用的靶器官。
4.確定損害的可逆性
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