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最新基礎醫(yī)學理論熱點：細胞信號轉導異常與疾病
細胞信號轉導是指細胞通過胞膜或胞內受體感受信息分子的刺激，經細胞內信號轉導系統(tǒng)轉換，從而影響細胞生物學功能的過程。以下是小編整理的最新基礎醫(yī)學理論熱點：細胞信號轉導異常與疾病，希望對大家有所幫助。
(一)受體、信號轉導障礙與疾病
激素抵抗征：靶細胞對激素反應性降低，但激素水平并不降低。例如NDI就屬于ADH抵抗征。
1、雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征
雄激素受體(AR)是核受體。AR的減少和失活性突變會導致雄激素不敏感綜合征(AIS)。AIS的表現可能有：男性假兩性畸形;特發(fā)性無精癥和少精癥;延髓脊髓性肌萎縮。
2、胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病
胰島素受體(IR)是酪氨酸蛋白激酶型受體。遺傳性的胰島素抵抗性糖尿病一般有家族史，除有嚴重高血糖和高胰島素血癥外，還伴有黑色棘皮及多毛癥，面容丑陋。
(二)受體、信號轉導過度激活與疾病
在垂體腺瘤中生長激素過度分泌，是由于Gs的基因點突變，特征是Gs的精氨酸201為半胱氨酸或組氨酸所取代，或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸所取代，突變抑制了GTP活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)。所以在這些垂體腺瘤中，信號轉導障礙的關鍵環(huán)節(jié)是Gs過度激活導致的GHRH(GH釋放激素)和生長抑素對GH分泌的調節(jié)失衡。
(三)多個環(huán)節(jié)的信號轉導異常與疾病
1、腫瘤：腫瘤的早期主要是與增殖、分化、凋亡有關的基因發(fā)生突變，造成調控細胞生長、分化和凋亡信號轉導異常，晚期則主要是控制細胞粘附合運動性的基因發(fā)生變化，使腫瘤細胞具有轉移性。
(1)促細胞增殖的信號轉導過強：
�、偕L因子產生增多。自分泌機制發(fā)揮重要作用。
②受體的改變：
某些生長因子受體表達異常增多
突變使受體組成型激活：受體處于配體非依賴性的持續(xù)激活狀態(tài)。
③細胞內信號轉導蛋白的改變：人類腫瘤中發(fā)生頻率最高的突變是小G蛋白Ras。導致Ras自身GTP酶活性下降。
(2)抑制細胞增殖的信號轉導過弱
2、高血壓心肌肥厚
高血壓心肌肥厚形成過程中的促心肌肥厚的信號有：牽拉刺激、激素信號(兒茶酚胺、AngⅡ、內皮素-1)、局部體液因子(TGFβ等)。
信號轉導通路包括：
(1)激活PLC-PKC通路
(2)激活MAPK家族的信號通路
(3)使細胞內Na+，Ca2+濃度增高。
(4)牽拉刺激可激活PI-3K通路和JAK-STAT通路，促進細胞周期的運行。
3、炎癥：
LPS受體介導的激活炎細胞的信號轉導包括
(1)激活轉錄因子NF-κB
(2)激活磷脂酶信號通路
(3)激活MAPK家族。
基本介紹
細胞信號轉導是指細胞外因子通過與受體(膜受體或核受體)結合，引發(fā)細胞內的一系列生物化學反應以及蛋白間相互作用，直至細胞生理反應所需基因開始表達、各種生物學效應形成的過程�，F已知道，細胞內存在著多種信號轉導方式和途徑，各種方式和途徑間又有多個層次的交叉調控，是一個十分復雜的網絡系統(tǒng)。
高等生物所處的環(huán)境無時無刻不在變化，機體功能上的協(xié)調統(tǒng)一要求有一個完善的細胞間相互識別、相互反應和相互作用的機制，這一機制可以稱作細胞通訊(Cell Communication)。在這一系統(tǒng)中，細胞或者識別與之相接觸的細胞，或者識別周圍環(huán)境中存在的各種信號(來自于周圍或遠距離的細胞)，并將其轉變?yōu)榧毎麅雀鞣N分子功能上的變化，從而改變細胞內的某些代謝過程，影響細胞的生長速度，甚至誘導細胞的死亡。
這種針對外源性信號所發(fā)生的各種分子活性的變化，以及將這種變化依次傳遞至效應分子，以改變細胞功能的過程稱為信號轉導(Signal Transduction)，其最終目的是使機體在整體上對外界環(huán)境的變化發(fā)生最為適宜的反應。在物質代謝調節(jié)中往往涉及到神經－內分泌系統(tǒng)對代謝途徑在整體水平上的調節(jié)，其實質就是機體內一部分細胞發(fā)出信號，另一部分細胞接收信號并將其轉變?yōu)榧毎δ苌系淖兓倪^程。所以，闡明細胞信號轉導的機理就意味著認清細胞在整個生命過程中的增殖、分化、代謝及死亡等諸方面的表現和調控方式，進而理解機體生長、發(fā)育和代謝的調控機理。
相互作用
1．受體：位于細胞膜上或細胞內，能特異性識別生物活性分子并與之結合，進而引起生物學效應的特殊蛋白質，膜受體多為鑲嵌糖蛋白：胞內受體全部為DNA結合蛋白。受體在細胞信息傳遞過程中起極為重要的作用。
2．G蛋白：即鳥苷酸結合蛋白，是一類位于細胞膜胞漿面、能與GDP或GTP結合的外周蛋白，由α、β、γ三個亞基組成。以三聚體存在并與GDP結合者為非活化型。當α亞基與GTP結合并導致βγ二聚體脫落時則變成活化型，可作用于膜受體的不同激素,通過不同的G蛋白介導影響質膜上某些離子通道或酶的活性，繼而影響細胞內第二信使?jié)舛群秃罄m(xù)的生物學效應。
細胞凋亡
細胞凋亡是一個主動的信號依賴過程，可由許多因素誘導，如放射線照射、缺血缺氧、病毒感染、藥物及毒素等。這些因素大多可通過激活死亡受體而觸發(fā)細胞凋亡機制。死亡受體存在于細胞表面。屬于腫瘤壞死因子受體超家族，它們與相應的配體或抗體結合而活化后，其胞漿區(qū)即可與一些信號轉導蛋白結合，其中重要的是含有死亡結構域的胞漿蛋白。它們通過死亡結構域一方面與死亡受體相連，另一方面與下游的capase蛋白酶結合，使細胞膜表面的死亡信號傳遞到細胞內。
capase蛋白酶家族作為細胞凋亡的執(zhí)行者，它們活化后進一步剪切底物，如多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）該酶與DNA修復及基因完整性監(jiān)護有關，PARP被剪切后，失去正常的功能，使受其抑制的核酸內切酶活性增高，裂解核小體間的DNA，最終引起細胞凋亡。這個過程可概括為：死亡受體含有死亡結構域的胞漿蛋白—capase蛋白酶家族—底物PARP—染色體斷裂—細胞凋亡。不同種類的細胞在接受不同的細胞外刺激后引起凋亡的形態(tài)學改變是高度保守的，但是它們并不是遵循同一種固定的或有規(guī)律的模式進行，而是通過各自的信號轉導途徑來傳遞胞膜上的死亡。
研究進展
細胞信號通路出現故障導致癌癥
有2項新的研究對助長正常細胞轉變?yōu)?種最致命癌癥的基因組的變異進行了描述，它們是多形性膠質母細胞瘤（這是最常見類型的腦癌）和胰腺癌。盡管每種癌癥類型的特異性基因組變異每個腫瘤都有所不同，但這2項研究披露了一個核心組的細胞信號通路和調節(jié)過程出現了偏差，從而導致了疾病的發(fā)生。 在第一項研究中，D.Williams Parsons及其同事對來自22個人類膠質母細胞瘤樣本的2萬多個編碼蛋白質的基因序列進行了分析，以期發(fā)現可能的變異。另外，他們還觀察那些有著腫瘤特異性變化的基因表達譜以及被拷貝基因的數量。他們發(fā)現了多種的影響基因的變異，而這些變異從前并沒有與這些腫瘤掛上鉤。有一種叫做IDH1的基因容易在所謂的“繼發(fā)性膠質母細胞瘤”中發(fā)生變異，這種繼發(fā)性膠質母細胞瘤起源于低度惡性的腫瘤，同時也出現于較年輕的病人中。在這一小型的研究中，病人的腫瘤如果有IDH1變異的話會有較長的生存時間，這表明IDH1基因是一種可用于篩選和治療的有用的臨床標記，盡管這些結果還需要在一個更大的實驗分析中得到證實。在第2項研究中，同一批的科學家對胰腺癌的基因組成進行了調查。胰腺癌是一種常常在發(fā)現的時候已經處于晚期的癌癥，而且對這種癌癥的治療方法十分匱乏。
SianJones及其同事對24例人類胰腺腫瘤的樣本應用了相同的基因組策略，他們報道說，有一核心組的12種細胞信號通路或調節(jié)過程在70-100%的這些腫瘤中都逐一出現了基因變異，表明這些通路的中斷是胰腺腫瘤發(fā)展的重大特征的形成原因。文章的作者得出結論：“治療研發(fā)的最大希望可能是發(fā)現以變異通路和過程的生理效應作為標靶的藥物，而不是針對它們的個別基因組分的藥物�！�
美國新技術可直接將神經信號變?yōu)槁曇簟?/p>
美國科學家研制出了一套充滿科幻色彩的技術－－可以將大腦神經系統(tǒng)產生的電脈沖轉換為聲音信號。研究人員借助植入大腦中的電極已經能夠將人意識中出現的單個元音字母轉換為聲音。他們認為，今后，這項技術將可以使那些全身癱瘓的人與其他人進行正常交流。
參與試驗的志愿者是一位28歲的英國人，名叫埃里克·拉姆齊。由于受到嚴重的外傷，他已完全癱瘓長達9年的時間。他只能通過眼神與醫(yī)生和親人進行交流。2004年，這位年輕人的大腦中被植入了一個電極。通過分析神經細胞的活動模式，科學家們學會了如何區(qū)分患者意識中想到的單個聲音。在現階段的試驗中，對單個元音字母的識別準確率已可以達到80%。今后，研究人員還將嘗試識別單個的字母，之后是完整的句子。據悉，整個“朗讀意識”的過程可在實時狀態(tài)下進行，這將使得患者的想法更容易被設備所識別。
不過，這并不是科學家們首次開發(fā)出類似的技術。芝加哥大學的研究人員便曾研制出過一套名為Audeod設備，不但可以復原聲音，而且還可以幫助患者驅動安裝有馬達的輪椅。不過，Audeo只能直接讀取那些負責控制肌肉運動的神經纖維產生的信號，這就意味著，他無法幫助那些全身癱瘓的患者。直接從大腦皮層中讀取信息的方法以前也曾有人嘗試過。例如，有人便曾利用植入大腦中的電極，用意識控制過鼠標和其他一些日常用品的運動。
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