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確認(rèn)和驗(yàn)證征求意見(jiàn)稿國(guó)家局13321最新發(fā)布
第一章 范圍
第一條 本附錄適用于《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中涉及的所有確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)。
第二章 原則
第二條 為證明對(duì)具體操作關(guān)鍵方面的有效控制，應(yīng)該進(jìn)行相應(yīng)的確認(rèn)或驗(yàn)證工作。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。應(yīng)持續(xù)評(píng)估確認(rèn)和驗(yàn)證的狀態(tài)。
第三章 驗(yàn)證計(jì)劃
第三條 所有的確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)事先計(jì)劃。確認(rèn)與驗(yàn)證的關(guān)鍵要素都應(yīng)在驗(yàn)證總計(jì)劃或同類(lèi)文件中詳細(xì)說(shuō)明。
第四條 驗(yàn)證總計(jì)劃應(yīng)包含以下信息：
1. 確認(rèn)與驗(yàn)證的管理要求；
2. 確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)的組織機(jī)構(gòu)；
3. 待確認(rèn)或驗(yàn)證項(xiàng)目的概述；
4. 文件格式，包括確認(rèn)或驗(yàn)證方案和報(bào)告的格式；
5. 計(jì)劃和日程安排；
6. 變更控制；
7. 所引用的文件、文獻(xiàn)。
第五條 對(duì)于較大項(xiàng)目，可單獨(dú)制訂驗(yàn)證計(jì)劃。
第四章 文件
第六條 確認(rèn)與驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)審核和批準(zhǔn)。確認(rèn)與驗(yàn)證方案應(yīng)詳述關(guān)鍵步驟和可接受標(biāo)準(zhǔn)。
第七條 確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)結(jié)束后，應(yīng)及時(shí)撰寫(xiě)驗(yàn)證報(bào)告，匯總獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，對(duì)觀察到的偏差進(jìn)行評(píng)估，得出必要的結(jié)論，提出必要的糾正和預(yù)防措施。確認(rèn)與驗(yàn)證方案中的變更，應(yīng)有相應(yīng)記錄并有適當(dāng)?shù)慕忉�，�?yàn)證報(bào)告應(yīng)通過(guò)書(shū)面批準(zhǔn)。
第八條 當(dāng)驗(yàn)證和確認(rèn)分階段進(jìn)行時(shí)，只有當(dāng)上一階段的驗(yàn)證與確認(rèn)活動(dòng)符合預(yù)定目標(biāo)且經(jīng)書(shū)面批準(zhǔn)后，方可進(jìn)入下一階段確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)。 1
第五章 確認(rèn)
第一節(jié) 設(shè)計(jì)確認(rèn)
第九條 新設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備驗(yàn)證的第一個(gè)步驟為設(shè)計(jì)確認(rèn)。
第十條 企業(yè)應(yīng)按照預(yù)定用途和本規(guī)范要求制定用戶需求。設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)證明設(shè)計(jì)符合用戶需求，并有相應(yīng)記錄。
第二節(jié) 安裝確認(rèn)
第十一條 新的設(shè)施或改建的設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備需安裝確認(rèn)。
第十二條 安裝確認(rèn)應(yīng)包括但不限于以下方面：
1. 企業(yè)應(yīng)根據(jù)設(shè)計(jì)確認(rèn)中提出的技術(shù)要求對(duì)設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)收并記錄；
2. 根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)規(guī)格/標(biāo)準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合要求；
3. 收集及整理（歸檔）由供應(yīng)商提供的操作指南、維護(hù)保養(yǎng)手冊(cè)；
4. 相應(yīng)的儀器儀表應(yīng)進(jìn)行必要的校準(zhǔn)。
第三節(jié) 運(yùn)行確認(rèn)
第十三條 安裝確認(rèn)完成并符合要求后，應(yīng)進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)。
第十四條 運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)包括但不限于以下方面：
1. 根據(jù)生產(chǎn)工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的預(yù)定用途制定運(yùn)行測(cè)試項(xiàng)目。
2. 試驗(yàn)/測(cè)試應(yīng)在一種或一組運(yùn)行條件之下進(jìn)行，包括設(shè)備運(yùn)行的上下限，必要時(shí)采用“最差條件”進(jìn)行確認(rèn)。
3. 必要的校準(zhǔn)、操作、清潔和預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)程序的建立、對(duì)操作人員培訓(xùn)等內(nèi)容。
第四節(jié) 性能確認(rèn)
第十五條 性能確認(rèn)應(yīng)包括但不限于以下方面：
1. 根據(jù)對(duì)生產(chǎn)工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的相關(guān)知識(shí)制定性能確認(rèn)方案，使用正常生產(chǎn)的物料、適當(dāng)?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)/測(cè)試；
2. 應(yīng)在一種或幾種條件之下進(jìn)行試驗(yàn)/測(cè)試，試驗(yàn)/測(cè)試的操作條件可包括設(shè)定的運(yùn)行參數(shù)的上下限。
第十六條 有些情況下，可將性能確認(rèn)與運(yùn)行確認(rèn)結(jié)合進(jìn)行。
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第五章 工藝驗(yàn)證
第一節(jié) 通則
第十七條 工藝驗(yàn)證包括新工藝的首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證和再驗(yàn)證。
第十八條 工藝驗(yàn)證的方法一般應(yīng)采用前驗(yàn)證。在極個(gè)別情況下，如無(wú)法進(jìn)行前驗(yàn)證時(shí)，才可采用同步驗(yàn)證。
第十九條 已運(yùn)行了一段時(shí)間的工藝應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)需進(jìn)行再驗(yàn)證。 第二十條 擬使用的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)并符合要求后方可投入使用，分析方法也應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。參與確認(rèn)或驗(yàn)證的人員應(yīng)經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。
第二節(jié) 前驗(yàn)證
第二十一條 前驗(yàn)證應(yīng)包括但不限于以下方面：
1. 工藝的簡(jiǎn)短描述；
2. 應(yīng)驗(yàn)證的關(guān)鍵工藝步驟的概述；
3. 所要使用的設(shè)備、設(shè)施清單（包括稱量、監(jiān)控和記錄設(shè)備）以及它們的校準(zhǔn)狀態(tài)；
4. 成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
5. 相應(yīng)的檢驗(yàn)方法清單；
6. 中間控制參數(shù)及可接受標(biāo)準(zhǔn)；
7. 擬進(jìn)行的額外試驗(yàn)和可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及分析方法驗(yàn)證；
8. 取樣方法及計(jì)劃；
9. 記錄和評(píng)估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；
10. 職能部門(mén)和職責(zé)；
11. 建議的時(shí)間進(jìn)度表。
第二十二條 工藝驗(yàn)證的批次數(shù)應(yīng)足夠多并進(jìn)行多方面考察，并有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。通常連續(xù)三批運(yùn)行均在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)，可認(rèn)為符合要求。 第二十三條 工藝驗(yàn)證的批量應(yīng)與常規(guī)生產(chǎn)的批量相同。
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第三節(jié) 同步驗(yàn)證
第二十四條 在極個(gè)別情況下，允許在驗(yàn)證未完成前開(kāi)始常規(guī)生產(chǎn)。 第二十五條 對(duì)進(jìn)行同步驗(yàn)證的決定必須證明其合理性、并記錄且經(jīng)過(guò)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人員的批準(zhǔn)。
第二十六條 同步驗(yàn)證的文件要求與前驗(yàn)證文件相同。
第四節(jié) 回顧性驗(yàn)證
第二十七條 回顧性驗(yàn)證屬于再驗(yàn)證的一種方式，僅適用于良好確立的穩(wěn)定工藝，當(dāng)近期內(nèi)產(chǎn)品的成分、操作規(guī)程或設(shè)備已有變更時(shí)，則不得采用回顧性前驗(yàn)證的方式。
第二十八條 此類(lèi)的工藝驗(yàn)證應(yīng)基于歷史數(shù)據(jù)。驗(yàn)證的步驟包括：制定具體的驗(yàn)證方案、對(duì)數(shù)據(jù)資料回顧審核并出具報(bào)告，得出結(jié)論并提出建議。 第二十九條 回顧性前驗(yàn)證的原始數(shù)據(jù)可包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、工藝控制圖、維修日志、人員變更記錄、工藝能力分析，成品數(shù)據(jù)（包括趨勢(shì)圖和穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果）等。
第三十條 所選擇進(jìn)行回顧性驗(yàn)證批次，應(yīng)能代表回顧階段中生產(chǎn)的所有批次，包括沒(méi)有達(dá)到規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次。此外，應(yīng)有足夠數(shù)量的批次，以證明所采用工藝的一致性。必要時(shí)，可對(duì)留樣進(jìn)行額外的檢驗(yàn)，以獲得一定數(shù)量或類(lèi)型的數(shù)據(jù)，用于工藝的回顧性驗(yàn)證。
第三十一條 回顧性驗(yàn)證通常需10~30個(gè)連續(xù)批次，以評(píng)估所采用工藝的一致性，但如有適當(dāng)理由，回顧的批次數(shù)可減少�；仡櫺则�(yàn)證方案中應(yīng)對(duì)理由予以書(shū)面說(shuō)明。
第六章 清潔驗(yàn)證
第三十二條 為確認(rèn)清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。
第三十三條 應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的、檢出靈敏度高的檢驗(yàn)方法來(lái)檢測(cè)殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測(cè)靈敏度應(yīng)足以檢測(cè)出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。
第三十四條 通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。某些場(chǎng)合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。應(yīng)驗(yàn)證并確定設(shè)備使用后至清潔前的間隔時(shí)間，以及設(shè)備清潔后的保存時(shí)限。
第三十五條 對(duì)于相似的產(chǎn)品和相似工藝采用同一清潔操作規(guī)程的，可選擇具有代表性的產(chǎn)品和工藝進(jìn)行清潔驗(yàn)證。可采用“最差條件”的方法進(jìn)行單獨(dú)的驗(yàn)證試驗(yàn)，在驗(yàn)證中應(yīng)考慮關(guān)鍵因素。
第三十六條 清潔驗(yàn)證通常應(yīng)進(jìn)行至少連續(xù)3批試驗(yàn)，并符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。 第三十七條 如果實(shí)際產(chǎn)品是有毒物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗(yàn)證中，可以例外地采用物化特性相似的無(wú)毒無(wú)害物質(zhì)來(lái)模擬。
第七章 再驗(yàn)證
第三十八條 對(duì)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝，包括清潔應(yīng)進(jìn)行定期評(píng)估，以確認(rèn)它們處在經(jīng)驗(yàn)證的受控狀態(tài)。
第三十九條 當(dāng)驗(yàn)證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對(duì)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝等的回顧審核，來(lái)滿足再驗(yàn)證的要求。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定
期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期效果。
第九章 術(shù)語(yǔ)
1. 設(shè)計(jì)確認(rèn)
為確認(rèn)設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的設(shè)計(jì)方案符合期望目標(biāo)所作的各種查證及文件記錄。
2. 安裝確認(rèn)
為確認(rèn)安裝或改造后的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備符合已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)及制造商建議所作的各種查證及文件記錄。
3. 運(yùn)行確認(rèn)
為確認(rèn)已安裝或改造后的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備能在預(yù)期的范圍內(nèi)正常運(yùn)行而作的試車(chē)、查證及文件記錄。
4. 性能確認(rèn)
為確認(rèn)已安裝連接的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備能夠根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)方法和產(chǎn)品的技術(shù)要求有效穩(wěn)定（重現(xiàn)性好）運(yùn)行所作的試車(chē)、查證及文件記錄。
5. 工藝驗(yàn)證
為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗(yàn)證活動(dòng)。
6. 前驗(yàn)證
在供市場(chǎng)銷(xiāo)售用藥品常規(guī)生產(chǎn)前所進(jìn)行的驗(yàn)證。
7. 同步驗(yàn)證
與正常生產(chǎn)同步進(jìn)行且所得產(chǎn)品意在投放市場(chǎng)的驗(yàn)證活動(dòng)。
8. 回顧性驗(yàn)證
根據(jù)產(chǎn)品批的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和控制的積累數(shù)據(jù)資料，對(duì)一個(gè)已投放市場(chǎng)的產(chǎn)品工藝所作的驗(yàn)證。
9. 清潔驗(yàn)證
有文件和記錄證明所批準(zhǔn)的清潔規(guī)程肯定能使設(shè)備符合藥品生產(chǎn)要求的試驗(yàn)及相關(guān)活動(dòng)。
10. 再驗(yàn)證
為確保按變更控制規(guī)程所作的工藝/設(shè)備的變更，對(duì)工藝特性和產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)不良影響而進(jìn)行的重復(fù)性驗(yàn)證。
11. 模擬產(chǎn)品
與被驗(yàn)證產(chǎn)品物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)十分相似的產(chǎn)品。在很多情況下，安慰劑產(chǎn)品的批可滿足理化特征的要求。
12. 最差條件
在SOP范圍內(nèi)，由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個(gè)或一系列條件。與理想條件相比時(shí)，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。
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