主管藥師考試相關(guān)專業(yè)知識輔導(dǎo)：混懸劑
混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。下面是應(yīng)屆畢業(yè)生小編為大家搜索整理的主管藥師考試相關(guān)專業(yè)知識輔導(dǎo)：混懸劑，希望對大家有所幫助。
混懸劑
1混懸劑概念(熟練掌握)：系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。微粒一般在0.5~10um，小者為0.1μm,大的可達(dá)50μm以上.分散介質(zhì)多為水,也可用植物油等�；鞈覄⿲儆跓崃W(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系。
制備混懸劑的條件(熟練掌握)
( 1 )難溶性藥物
凡是難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用時;
藥物的劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時;
( 2 )增加藥物穩(wěn)定性
兩種溶液混合時藥物的溶解度降低而析出固體藥物時;
( 3 )延長藥效
為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用或使難溶性藥物在胃腸道表面高度分散等,都可設(shè)計(jì)成混懸劑。
但為了安全起見,毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑。
2混懸劑的質(zhì)量要求：
( 1 )沉降速度慢;( 2 )沉降物易分散;( 3 )微粒大小均勻，在貯存過程中不變化
( 4 )化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定;( 5 )有一定粘度;( 6 )內(nèi)服應(yīng)適口，外用易涂布。
20005 版中國藥典收載有干混懸劑，是按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，使用時加水即迅速分散成混懸劑。這有利于解決混懸劑在保存過程中的穩(wěn)定性問題。
3混懸劑的物理穩(wěn)定性(熟練掌握)：
混懸劑物理不穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在
絮凝與反絮凝.
微粒的沉降.
微粒長大和晶型轉(zhuǎn)化等
1)沉降 混懸劑中的微粒由于受重力作用，靜置時會自然沉降，沉降速度服從Stokes定律：V=[2r2(ρ1-ρ2)g]/9η
式中，V—沉降速度，r—微粒半徑，ρ1、ρ2為微粒和介質(zhì)的密度，g—重力加速度，η—為分散介質(zhì)粘度
微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的黏度成反比。
降低沉降速度的方法：
�、贉p小微粒半徑.
②向混懸劑中加入高分子助懸劑,在增加介質(zhì)粘度的同時,也減小了微粒與分散介質(zhì)間的密度差.微粒吸附助懸劑分子而增加親水性.
2)混懸劑中的微粒大小是不均勻的，細(xì)小微粒由于布朗運(yùn)動，可長時間懸浮在介質(zhì)中，使混懸劑長時間地保持混懸狀態(tài)。
1) 微粒荷電與水化 混懸劑中微�？梢虮旧黼x解或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)，即有z電勢。水分子在微粒周圍形成水化膜。
2) 絮凝與反絮凝：混懸微粒形成絮狀聚集體的過程稱為絮凝，加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。
為了得到穩(wěn)定的混懸劑，一般應(yīng)控制z電勢在20~25mV范圍內(nèi)，使其恰好能產(chǎn)生絮凝作用。
絮凝劑主要是不同價數(shù)的電解質(zhì)，其中陰離子絮凝作用大于陽離子。
向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣钸@一過程稱為反絮凝。加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質(zhì)與絮凝劑相同。常用的有：枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽等。
3) 結(jié)晶增長：混懸劑在放置過程中，小的微粒數(shù)目不斷減小，大的微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，這時必須加入抑制劑阻止結(jié)晶的增長。
4) 晶型轉(zhuǎn)化 混懸劑放置過程中存在著溶解和析出兩個過程,會有晶型轉(zhuǎn)化.
在制備混懸劑時,要盡可能保持粒子均勻度。
5) 分散相的濃度和溫度
分散相的濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低
溫度能影響混懸液的粘度，溫度升高，粘度變小，沉降速度增加。
溫度變化影響藥物溶解度，促進(jìn)晶型轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致微粒增大。
例：根據(jù)Stokes定律,混懸微粒沉降速度與下列哪個因素成正比
A混懸微粒半徑
B混懸微粒粒度
C混懸微粒半徑平方
D混懸微粒粉碎度
E混懸微粒直徑
答案：C
4混懸劑的穩(wěn)定劑(掌握)：為了增加混懸劑的物理穩(wěn)定性，在制備時需加入能使混懸劑穩(wěn)定的附加劑稱為穩(wěn)定劑。
穩(wěn)定劑包括：助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑等。
1助懸劑 指能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。
作用是增加粘度，降低藥物微粒沉降速度;被微粒表面吸附形成機(jī)械性或電性的保護(hù)膜，防止微粒聚集和晶型轉(zhuǎn)化;對疏水性藥物有增加潤濕性作用;有時可使混懸液具有觸變性。
( 1 )高分子助懸劑
天然高分子助懸劑：阿拉伯膠、西黃芪膠、海藻酸鈉、白芨膠、果膠等，常用于內(nèi)服混懸劑。
合成或半合成分子助懸劑：纖維素衍生物：
MC ：溫度高于 50 ℃ 時析出沉淀，冷后又恢復(fù)成溶液。
CMC - Na ：本品是陰離子化合物，不能與多價陽離子化合物配伍。
HPMC 、 HEC (羥乙基纖維素)也可。
其他：卡波譜、聚維酮、葡萄糖等
( 2 )低分子助懸劑
甘油：多用于外用制劑，疏水性藥物應(yīng)多加。
糖漿、山梨醇：用于內(nèi)服。
( 3 )硅酸鹽類
硅皂土、硅酸鎂鋁、硅酸鋁：易水化，吸水后達(dá)自身重量 12 倍(尤其在高溫時)，形成高粘度的聚合物，以阻止微粒聚集。并具有觸變性。
( 4 )觸變膠
2 %硬脂酸鋁在植物油中，皂土、硅酸鎂鋁在水中均可形成觸變膠。
2、潤濕劑
用于疏水性藥物。常用的是表面活性劑，要求HLB值為7～11，能降低微粒與分散介質(zhì)之間表面張力和接觸角，使藥物微粒潤濕。如：聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。
3 、絮凝劑和反絮凝劑
( 1 )向混懸液中加入適量電解質(zhì)，使 ξ電位降低，產(chǎn)生絮凝，此類電解質(zhì)稱絮凝劑。常用的有：醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽。注意濃度選擇，低濃度時可能使混懸液絮凝，高濃度時可能發(fā)生反絮凝。
( 2 )離子型表面活性劑能中和粒子上的電荷，其ξ電位降低，產(chǎn)生絮凝。非離子型表面活性劑對微粒電荷影響小，但由于其線性構(gòu)形，能吸附在多個微粒上，形成了疏松的聚集體結(jié)構(gòu)。
( 3 )向混懸液中加入電解質(zhì)，能使微粒的ξ電位升高，混懸液發(fā)生反絮凝，此類電解質(zhì)稱反絮凝劑。
同一種電解質(zhì)可以是絮凝劑，也可以是反絮凝劑。
例：下列可作助懸劑的是
A甘油
B波洛沙姆
C阿拉伯膠
D甲基纖維素
E硬脂酸甘油酯
答案ACD
5混懸劑制備方法(掌握)：分散法
凝聚法 物理凝聚法
化學(xué)凝聚法
(一)分散法
親水性藥物：先干研至一定程度，再加液研磨至適宜的分散度，最后加至全量。固體藥物在粉碎時， 1 份藥物可加 0.4~0.6 份液體研磨，微�？蛇_(dá) 0.1~0.5 μ m 。
質(zhì)硬或貴重藥物：采用水飛法。
對于質(zhì)重、硬度大的藥物，可采用中藥制劑常用的“水飛法”。“水飛法”可使藥物粉碎到極細(xì)的程度。
疏水性藥物：加入一定量潤濕劑研磨。
設(shè)備：乳缽(小量);乳勻機(jī)、膠體磨(大量)
例 復(fù)方硫磺洗劑(compound sulphur lotion)
【處方】沉降硫磺30g,硫酸鋅30g,樟腦醑250ml,甘油 100ml,羧甲基纖維素鈉5g,蒸餾水適量共制成1000ml.
【制法】取沉降硫磺置乳缽中,加入甘油研磨成細(xì)膩糊狀.
另將羧甲基纖維素鈉溶于200ml蒸餾水中,在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內(nèi)研勻.移入量器中,慢慢加入硫酸鋅溶液(溶于200ml蒸餾水中),攪勻,
在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑,加蒸餾水至全量,攪勻,即得.
(二)凝聚法
物理凝聚法(微粒結(jié)晶法)：關(guān)鍵是選擇一個適宜的過飽和度。
化學(xué)凝聚法：為得到較細(xì)的微粒，反應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行，同時急速攪拌。
6質(zhì)量評定 (掌握)
1 、微粒的沉降
( 1 )沉降容積比( F )： F 值在 0~1 之間。常用于處方篩選。
( 2 )絮凝度( β )：是評價混懸液絮凝程度的'參數(shù)。值越大，絮凝效果越好，混懸液越穩(wěn)定。
( 3 )沉降物再分散性：再分散性好的混懸液，穩(wěn)定性好。
用離心法測定分散性時，由于離心作用與正常貯存條件差異大，應(yīng)采用 4 倍重力的低速離心力以防止絮凝結(jié)構(gòu)破壞。
試驗(yàn)方法：將混懸液置于 100 ml 量筒內(nèi)，以 20 r / min 的速度轉(zhuǎn)動一定時間，量筒底部的沉降物應(yīng)能重新均勻分散，說明混懸液再分散性良好。
2 、微粒的大小
間隔一定時間測定粒子大小以分析粒徑及粒度分布的變化，可大概預(yù)測混懸液的穩(wěn)定性。常用測定方法有：
顯微鏡法：用光學(xué)顯微鏡測定微粒大小及粒徑分布。
庫爾特計(jì)數(shù)法：測定混懸液粒子大小及其分布，測定粒徑范圍大，為 0.6~150 μ m ，密度小的粒子樣品可測至 800 μ m 。
為預(yù)測混懸液在貯存過程中微粒增大情況，可進(jìn)行加速試驗(yàn)，即在一定時間內(nèi)，對混懸液交替升溫和降溫，反復(fù)進(jìn)行多次，然后分析試驗(yàn)前后粒子大小變化的程度。
3 相對密度
根據(jù)相對密度的大小可推測混懸液在制備過程中帶入的空氣量，以此評價潤濕劑的效果。帶入空氣量多，在貯存過程中導(dǎo)致微粒上浮。
4 電位
表明混懸液的存在狀態(tài)。 25 mV 以下，混懸液呈絮凝狀態(tài)， 50~60 mV 時，混懸液呈反絮凝狀態(tài)。
常用電泳法測定。
5 、流變學(xué)性質(zhì)
用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測定混懸液的流動曲線，由流動曲線的形狀，確定混懸液的流動類型，以評價混懸液的流變學(xué)性質(zhì)。
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