產(chǎn)科常見并發(fā)癥的預(yù)防和處理
2.3 AID相關(guān)血生物化學(xué)指標
AID確切的病因并不清楚，遺傳、感染以及自身免疫調(diào)節(jié)等都是影響因素。AID患者往往伴有血糖、血脂代謝和血液系統(tǒng)的異常，相關(guān)血生物化學(xué)指標檢測是早期發(fā)現(xiàn)AID的重要信息和手段之一。
2.3.1 糖脂代謝指標
有多種AID存在著糖脂代謝指標的變化。1型DM作為一種異質(zhì)性AID，常與AITD相伴隨。胰島素也加強TSH對血脂的影響，甲狀腺功能異�？膳c代謝綜合征相互影響并促進病情發(fā)展。半數(shù)以上的SSc患者可能同時存在甲狀腺功能低下。近年來，SLE、RA等AID也被發(fā)現(xiàn)有類似的血脂異常，其中SLE的血脂特征被稱為“狼瘡模式”。與此同時，SSc、APS等其他AID也被發(fā)現(xiàn)存在不同形式的血脂紊亂。
2.3.2 凝血纖溶系統(tǒng)指標
自身免疫抗體導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷的炎癥和凝血機制變化的指標是臨床可見監(jiān)測項目。血小板減少往往是臨床易見的首發(fā)征象，是SLE患者血液系統(tǒng)受累及ITP的重要表現(xiàn)，也是APS重要表現(xiàn)之一。血小板減少通常是由免疫因素引起。ITP的抗體可直接與血小板膜糖蛋白的抗原決定簇作用。此外，凝血系統(tǒng)明顯激活，凝血酶大量生成，導(dǎo)致抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C(PC)消耗過多和活性降低，纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)和D-二聚體(D-Dimer)升高。APL與血栓形成之間有明確的關(guān)聯(lián)。在可能致命的“災(zāi)難性APS”，具有典型的多器官衰竭表現(xiàn)，且不僅限于肺、腦和腎臟。APL還可能通過影響血小板活性、凝血或抗凝機制和血管內(nèi)皮功能而誘發(fā)血栓形成，進一步導(dǎo)致血栓形成的制約機制被破壞。
3.孕前和孕期AID監(jiān)察
3.1 孕前和孕期AID篩查和識別
單純AAB陽性而無臨床癥狀者，不足以診斷某種AID，但由AAB導(dǎo)致的免疫紊亂對生殖及妊娠的危害不容忽視。在孕前和孕期篩查和識別AID，有益于早期啟動防范措施。監(jiān)察要點：(1)對孕前即已確診的AID患者在孕前和孕期進行定期AAB監(jiān)測并行多學(xué)科管理和病情評估。(2)病史警示信息：對妊娠丟失尤其反復(fù)妊娠丟失史、早產(chǎn)、早發(fā)FGR或PE-E病史的高危人群需孕前咨詢或孕早期初診時進行相關(guān)的AAB篩查。(3)本次妊娠警示信息：妊娠絨毛膜下出血、早發(fā)FGR或羊水過少、以及早發(fā)PE或HELLP綜合征等高危人群警惕AID，必要時篩查AAB。(4)對存在糖代謝、脂代謝異�；蚣谞钕僮陨砜贵w陽性及既往血栓史等高危人群進行必要的篩查。(5)對血小板降低者不能局限在血液科檢查范圍，注意AID的存在。(6)注意望診，及早發(fā)現(xiàn)AID患者：中醫(yī)學(xué)理論認為SS，包括繼發(fā)于SLE、PM/DM、SSc等的繼發(fā)性SS，屬“燥癥”，見皮膚和黏膜等干燥及面部皮膚的斑性損害。
3.2 孕期母體-胎盤-胎兒監(jiān)測妊娠
合并AID主要影響包括疾病的加重及出現(xiàn)母體并發(fā)癥、胎盤功能障礙和胎兒受累及。對母體進行病情監(jiān)測和并發(fā)癥監(jiān)測，包括產(chǎn)科個體化產(chǎn)前檢查模式制定以及相關(guān)多學(xué)科隨診。實驗室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、糖代謝和脂代謝指標、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、凝血功能和血液流變學(xué)指標，以及AAB譜和補體免疫系統(tǒng)監(jiān)測。SLE疾病活動以血液系統(tǒng)及腎臟受累最常見，血常規(guī)檢查常會出現(xiàn)WBC、PLT、Hb降低，約5%的SLE患者PLT低于50×109/L。對于狼瘡腎炎，產(chǎn)科不良預(yù)后因素包括受孕時或孕早期疾病處于活動期，基礎(chǔ)腎功能不良(肌酐>100 μmol/L，24 h尿蛋白定量>0.5 g)，以及合并存在APS或高血壓。ESR的監(jiān)測對是否需增加激素劑量有指導(dǎo)意義。當CRP明顯升高時要考慮是否合并感染或全身血管炎。與低補體血癥有關(guān)的AID主要是SLE，尤其是活動性狼瘡腎炎、中樞神經(jīng)型狼瘡等，以CH50及C3變化最為敏感。補體C3、C4下降或CH50下降>25%、抗ds-DNA抗體的異常升高多提示疾病活動。臨床血清補體檢測還用于妊娠晚期SLE惡化與PE-E的鑒別，二者臨床特點相似，處理卻截然不同，嚴重PE往往需要立即終止妊娠;而SLE加重時，需要增加免疫抑制劑用量以控制病情。對SLE及SS患者應(yīng)進行抗Ro/SSA抗體和抗La/SSB抗體的檢測，妊娠后仍處活動期的患者，可能導(dǎo)致NLE，若通過胎盤進入胎兒體內(nèi)引起心臟傳導(dǎo)阻滯，有較高的病死率。妊娠期應(yīng)注意易栓指標監(jiān)測以提高對妊娠期獲得性易栓癥的警惕，監(jiān)測凝血功能、FDP、AT-Ⅲ、血漿魚精蛋白副凝試驗(3P試驗)、D-二聚體等。若出現(xiàn)D-Dimer升高，AT-Ⅲ降低等應(yīng)予以警惕和追查，注意及時干預(yù)和治療。注重血脂異常者的其他因素查找，血脂指標和血漿脂蛋白質(zhì)和量的異常都可以促進血栓形成。凝血相關(guān)指標與血脂的變化相關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)為促凝血指標纖維蛋白原(FIB)的增加而抗凝血指標AT-Ⅲ減少和繼發(fā)纖溶亢進D-Dimer增加。對易栓傾向和高危孕婦進行血脂檢測有利于抗凝劑和抗氧化劑的臨床選擇和預(yù)防性應(yīng)用。AID患者常出現(xiàn)腎臟的受累，注意監(jiān)測腎功能和尿常規(guī)及24 h尿蛋白定量。尿常規(guī)檢查可出現(xiàn)蛋白、紅細胞及管型，有時還出現(xiàn)白細胞。ATA是自身免疫紊亂的表現(xiàn)，可合并存在APS等其他AID。AITD合并其他AID(包括SLE、RA及1型DM等)的風(fēng)險顯著增加。對1型DM患者孕前和孕期注意ATA及甲狀腺功能檢測，及早發(fā)現(xiàn)甲狀腺相關(guān)疾病并給予及時干預(yù)和治療。源于妊娠早期胎盤形成及發(fā)育過程中受到的免疫損害，致使胎盤功能低下，進而影響胎兒正常發(fā)育及羊水形成。對胎盤-胎兒監(jiān)測包括超聲多普勒子宮-胎盤血流改變、胎盤回聲變化、羊水量變化以及臨床檢查與超聲檢查的胎兒生長發(fā)育評估。妊娠合并AID或AAB陽性者，易出現(xiàn)FGR和小于胎齡兒(SGA)及羊水過少等并發(fā)癥。臍血流阻力增加、舒張期血流消失甚至反向等不同程度的異常，都是胎盤功能不足與胎兒缺氧的征象。對臨床和超聲影像學(xué)出現(xiàn)胎盤-胎兒功能和發(fā)育異�，F(xiàn)象時注意母體自身潛在疾病的查找，警惕和篩查母體AID，避免僅僅從胎兒或胎盤單方面因素考慮。
4.妊娠合并AID孕期處理
4.1 妊娠合并AID屬高危妊娠關(guān)鍵是要及時發(fā)現(xiàn)隱匿的AID妊娠婦女，給予及時的干預(yù)措施。
應(yīng)避免勞累，避免高鹽、高脂及高糖飲食攝入，注意營養(yǎng)及優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)補充，教育孕婦學(xué)會自我平衡飲食和環(huán)境調(diào)節(jié)，學(xué)會胎動監(jiān)測，強化依從性以及圍孕期和孕期的多學(xué)科管理。
4.2 AID患者實行計劃性妊娠病情穩(wěn)定至少半年以上再妊娠。
孕前即改用對胚胎和胎兒影響小的藥物維持治療。對于SLE患者，在無重要器官損害、病情穩(wěn)定1年或以上，細胞毒免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)等停藥半年。激素僅用小劑量(≤10 mg/d)維持時方可妊娠。對孕前即患有PM/DM者，如合并肺纖維化、肺動脈高壓(PAH)，一般不主張妊娠，若妊娠應(yīng)考慮及時終止;SSc者合并PAH者也不宜妊娠，50%產(chǎn)婦死亡與其相關(guān)。孕前應(yīng)篩查PAH，孕期診斷PAH者應(yīng)終止妊娠。RA患者在妊娠前需達到病情的顯著緩解或改善，應(yīng)用在妊娠期安全無害的藥物控制病情。在妊娠前停用有潛在致畸作用以及尚無可靠證據(jù)顯示對胎兒無危害的藥物，如CTX、MTX及麥考酚酸嗎乙酯等。注意補充葉酸。意外暴露于致畸藥物，應(yīng)對胎兒狀況進行詳細評估，依據(jù)孕婦本人及家屬意愿，最終決定是否終止妊娠。
4.3 強化產(chǎn)前檢查
傳統(tǒng)產(chǎn)前保健模式往往偏重孕晚期階段，但對于存在母體AID基礎(chǔ)狀況者，妊娠早中期是關(guān)鍵時期，制定個體的產(chǎn)前檢查計劃，避免各種早發(fā)的妊娠并發(fā)癥，加強監(jiān)察和監(jiān)控。
4.4 早預(yù)警早篩查早干預(yù)對AID合并妊娠應(yīng)預(yù)防妊娠并發(fā)癥。
對母體-胎盤-胎兒任一方有異常征象注意三方面因素查找。綜合性評估各項實驗室指標。針對前面所述預(yù)警信息深度追查。注意調(diào)整糖脂代謝和甲狀腺功能。應(yīng)用激素治療者注意補鈣。及時給予針對性和選擇性的抗凝劑和抗氧化劑的干預(yù)。維護胎盤灌注，注意體液量補充。對反復(fù)中晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)或診斷為宮頸機能不全者，注意AID的篩查，并進行多重監(jiān)測和管理，注意AID的對癥治療，而不僅僅局限依賴在宮頸環(huán)扎術(shù)方面。這也是此類患者獲得成功妊娠關(guān)鍵。
4.5 AID合并妊娠的藥物應(yīng)用可以說藥物應(yīng)用在AID合并妊娠中有預(yù)防和治療雙重性。
針對妊娠并發(fā)癥可規(guī)劃在預(yù)防范疇，而針對AID本身可在治療范疇。對于AID孕婦抗凝藥有針對不同視點的預(yù)防和治療的雙重性。小劑量阿司匹林和低分子肝素已經(jīng)在較普遍的應(yīng)用，但應(yīng)注意目前存在的濫用性、無選擇性和無指征性的盲目應(yīng)用。雖未被證實，阿司匹林對早期妊娠可能有胎兒心臟致畸作用。關(guān)于抗凝藥在妊娠期的啟用及停用時間和劑量主要依據(jù)母體AID病情和胎兒胎盤的受累臨床表現(xiàn)。應(yīng)注意，針對AID孕婦，抗凝藥超乎預(yù)防范疇，起始和停用時間均不同于預(yù)防方法，例如，對于特殊病例如存在災(zāi)難性APS且伴有嚴重HELLP綜合征或早發(fā)子癇前期者，必要時在同時加強預(yù)防出血措施下，在術(shù)后12 h恢復(fù)足量抗凝藥物應(yīng)用。美國胸科醫(yī)師學(xué)院(American College of Chest Physicians，ACCP)于2012年發(fā)表了第9版抗栓治療及血栓預(yù)防指南，對于特殊人群(妊娠婦女)抗凝管理推薦：(1)急性靜脈血栓栓塞(VTE)的妊娠婦女推薦使用低分子肝素(LMWH)而不是普通肝素來預(yù)防和治療VTE。(2)因VTE接受抗凝治療后妊娠，時機推薦在妊娠前期、中期、后期以及臨產(chǎn)前(總治療時間至少3個月)。(3)對于符合APS的妊娠婦女，推薦產(chǎn)前應(yīng)用預(yù)防劑量或者中等劑量的普通肝素，或者預(yù)防量的LMWH加小劑量阿司匹林。(4)對于有易栓傾向且無既往VTE病史妊娠婦女的血栓預(yù)防，產(chǎn)前使用預(yù)防劑量或中等劑量的LMWH，產(chǎn)后給予為期6周的預(yù)防劑量或中等劑量的LMWH或維生素K拮抗劑。使用LMWH抗凝治療至少持續(xù)到產(chǎn)后6周。免疫抑制劑可降低ACL滴度，AID患者妊娠期可使用的免疫抑制劑有糖皮質(zhì)激素、羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)及硫唑嘌呤(AZA)。糖皮質(zhì)激素廣泛用于AID合并妊娠的治療，出現(xiàn)病情活動時，可根據(jù)病情需要加大劑量。氫化可的松、潑尼松和甲基潑尼松龍等短效劑型可通過胎盤屏障，但胎盤產(chǎn)生的11-β脫氫酶可使其轉(zhuǎn)化為無活性的可的松。糖皮質(zhì)激素有可能在妊娠早期影響胎兒硬腭形成。普通孕婦后代唇腭裂發(fā)生率為1/1000，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者發(fā)生率為3/1000。應(yīng)該衡量母體疾病對治療的需求及影響，孕前1個月及妊娠早期最好避免大劑量使用和濫用。抗瘧藥4-氨基喹啉類藥物，可抑制抗原提呈、淋巴因子活化，是一種改善AID病情的有效藥物。HCQ廣泛用于治療SLE、APS、RA等ACTD，雖可通過胎盤，臍血藥物濃度與母體相當，目前尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒產(chǎn)生相關(guān)的毒性，也很少引起母體眼損害。早孕期HCQ 200～400 mg/d暴露不增加先天性畸形或心臟導(dǎo)管異常發(fā)病率。哺乳期使用HCQ也較安全。AZA可通過胎盤，雖尚未發(fā)現(xiàn)此藥對人類有致畸作用，但通常僅用于孕期病情嚴重，單用皮質(zhì)激素不能控制時�？傊谌焉锲谂c多學(xué)科專家共同管理已經(jīng)明確診斷的AID患者并不難。如何在孕前識別高危人群或潛在發(fā)病者、如何在孕期發(fā)現(xiàn)發(fā)病者、以及對已確診AID患者進行恰當?shù)牟∏樵u估及管理，是產(chǎn)科及風(fēng)濕免疫科等多學(xué)科共同關(guān)注、共同管理的首要問題。需要在孕前、在妊娠期從高危抑或低風(fēng)險人群中及時發(fā)現(xiàn)、識別以及查找和處理臨床不典型的潛在各類AID;妊娠期注意對潛在和存在的AID原發(fā)疾病治療和妊娠相關(guān)母胎并發(fā)癥預(yù)防、監(jiān)控和處理;不斷評價抗免疫藥物適應(yīng)證和藥物選擇，注意抗凝藥物應(yīng)用時機、療程和劑量;避免藥物應(yīng)用的過度性和濫用性，權(quán)衡利弊使之恰到好處，防止疾病和藥物對母體-胎盤-胎兒造成的進一步損害。
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